MRSA的诊治ppt课件.ppt

抗MRSA的相关药物 武汉市第六医院呼吸内科朱紫阳 MRSA的定义 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA对目前临床上广泛应用的 内酰胺类 氨基糖甙类 喹诺酮类 大环内酯类等绝大多数抗生素呈现耐药MRSA只对糖肽类 噁唑烷酮类等极少数抗生素敏感 5 2013 11 11 发现SA 青霉素 PRSA 甲氧西林 1961年MRSA 万古霉素 头孢2 3代 1997年VISA 2002年VRSA 从金葡菌到MRSA MRSA流行病学 2006 2007年Mohnarin报告我国MRSA分离率56 1 2008年度Mohnarin报告我国MRSA分离率67 6 7 2013 11 11 MRSA全球检出率呈逐年增加趋势 耐药监测结果显示 MRSA检出率呈逐年上升趋势 由2006年39 8 升至2008年的41 9 MRSA占金黄色葡萄球菌百分比 1 2006年对16个国家4216株G 球菌进行的耐药监测结果 2 2007年对23个国家5591株G 球菌进行的耐药监测结果 3 2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G 球菌进行的耐药监测结果 8 2013 11 11 我国MRSA检出率较高 汪复等 中国感染与化疗杂志 2011 5 321 329 2010年CHINET耐药监测结果显示 MRSA检出率较高 在金黄色葡萄球菌中 其平均检出率为51 7 MRSA耐药机制 MRSA的耐药机制非常复杂染色体介导的固有耐药质粒介导的固有耐药 MRSA耐药机制 青霉素结合蛋白 PBPs 是细菌和产中参与细胞壁合成的重要蛋白酶 内酰胺类通过与细菌细胞壁的PBPs结合影响细菌细胞壁的合成最终引起细菌死亡 MRSA耐药机制 敏感的金黄色葡萄球菌具有5个PBPs PBP1 PBP2 PBP3 PBP3 PBP4MRSA除了具备以上五个PBPs外 还拥有一个新的PBPs PBP2aPBP2a具有以上PBPs的全部功能 并且与 内酰胺类抗生素的亲和力极低PBP2a由MRSA染色体中的mecA基因编码 MRSA感染的危险因素 入住ICU先期抗菌药物的应用皮肤黏膜屏障的破坏导管的放置 MRSA的治疗药物 糖肽类药物噁唑烷酮类药物甘氨酰环素类药物链阳霉素类药物环脂肽类药物新合成的头孢菌素类药物等 糖肽类药物 分子中含有糖和肽链结构抗菌谱窄抗菌作用强 杀菌剂不同程度的肾毒性万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 万古霉素 第一个上市的糖肽类药物1958年应用于临床对于大多数细菌仍然高度敏感不敏感细菌不断出现 需合理使用 万古霉素 快速杀菌剂作用于细菌的细胞壁与粘肽的侧链形成复合物抑制细菌细胞壁的合成 万古霉素 口服不易吸收静脉给药后全身分布广泛能透入胸水 腹水 心包液及关节液中不易透过无炎症的脑膜脑膜有炎症时脑脊液中可达到一定的浓度 达到同期血药浓度的7 20 万古霉素 清除半衰期4 6小时 肾功能不全者明显延长几乎以原型经肾脏排泄血液及腹膜透析均不能清除药物时间依赖性药物 较长的PAE 万古霉素 多各种革兰阳性球菌均具有较大抗菌作用金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性的葡萄球菌 化脓性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌及肠球菌属革兰阳性杆菌对其敏感白喉棒状杆菌等杆菌属对厌氧革兰阳性杆菌具有很好抗菌活性艰难梭菌的梭菌属 放线菌属 炭疽芽孢杆菌等芽孢杆菌属对革兰阴性菌无抗菌活性 万古霉素的MIC漂移 临床分离葡萄球菌是否出现对万古霉素整体敏感性降低的问题全球耐药监测网Sentry结果表明 1998 2003连续6年全球检测结果发现 万古霉素对葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg L 12005 2008年美国和欧洲细菌耐药检测结果 万古霉素对金黄色葡萄球菌只有两个MIC值 0 15mg L 1和1mg L 1 万古霉素的MIC漂移 现行的万古霉素2g 日的使用剂量是否足够 接受万古霉素治疗的MRSA败血症患者分为两组 2mg L 1和2mg L 1 所有患者均接受常规剂量的万古霉素治疗 结果两组患者30天死亡率及感染相关并发症的发生率没有差异 万古霉素 hVISA1961年首次发现MRSA以来 万古霉素在相当长的时间内被认为是治疗MRSA感染唯一有效的药物而广泛使用1996年日本分离出第一株hVISA hVISA 1位肺癌术后肺炎的患者的痰液标本中培养出MRSA经万古霉素 42mg kg d 治疗12天无效 最后病情恶化虽然其分离菌对万古霉素敏感 但在含万古霉素5 9mg L的培养基中能够生长 故鉴定为hVISA许多国家及地区相继发现hVISA 万古霉素 hVISA包括对万古霉素中介耐药 MIC介于8 16ug ml之间 亚群在内的金葡菌经过长时间的万古霉素筛选之后变成均质性VISA主要出现于存在MRSA感染的病例hVISA的出现与大量使用万古霉素造成的选择性压力有关能够解释对万古霉素敏感的MRSA感染病例 在临床治疗过程中出现失败 万古霉素 2002年美国首次报道高水平万古霉素耐药的金葡菌 VRSA 研究证实其耐药基因来源于同分离的粪肠球菌 为VanA基因组所编码应合理使用万古霉素IDSA 美国感染病协会 2011年分发布了MRSA治疗指南 IDSA MRSA指南 复杂性的皮肤软组织感染 万古霉素败血症 感染性心内膜炎 万古霉素 达托霉素肺炎 万古霉素 利奈唑胺化脓性脑膜炎 万古霉素 IDSA MRSA指南 如果万古霉素对MRSA的MIC 2ug ml 应根据患者对万古霉素的反应而非MIC值来决定是否使用 如果临床分离菌株的MIC 2ug ml 应采用替代治疗新生儿脓毒血症推荐使用万古霉素 IDSA MRSA指南 目前建议万古霉素的初始剂量应按照患者的体重计算 15 20mg kg 1次8 12小时 每次剂量不超过2g 重症感染可考虑使用负荷量25 30mg kg 并延长输注时间到2小时 严重感染 肾功能衰竭 病态肥胖应检测万古霉素谷浓度大多数皮肤软组织感染 若肾功能正常且无肥胖使用万古霉素1g每12小时足够且不需要检测血药浓度 万古霉素 不宜使用万古霉素 外科常规预防用药中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药持续性血液或腹膜透析者的预防用药MRSA带菌状态的清除粒细胞缺乏症患者发热的经验性治疗单次血培养是凝固酶阴性的葡萄球菌生长而不能排除污染者局部冲洗 万古霉素 不良反应 肾毒性耳毒性变态反应其他 万古霉素 肾毒性 早期产品肾毒性显著主要损害肾小管目前产品纯度高 肾损害轻微与袢利尿剂合用与氨基甙类等肾毒性药物合用有肾脏基础疾病 万古霉素 耳毒性 耳鸣 听力减退多为可逆 少数患者发展为耳聋 耳毒性的发生与血药浓度过高有关大剂量长疗程老年患者肾功能不全者原有听力功能障碍同时应用其他耳毒性药物 万古霉素 变态反应 红人综合征皮肤 颈部上身 潮红 瘙痒 心动过速 血压下降症状常在停药1小时后小时继续用药 上述症状逐渐减轻与万古霉素诱导的组胺释放有关静滴本品速度过快或浓度过高延长滴注时间至2小时或使用前使用抗组胺药物可是症状减轻 万古霉素 肝功能不全患者使用万古霉素不需要做剂量调整 但注意检测血药浓度药物可透过胎盘屏障 妊娠期C类肾功能不全者须慎用本品 必须用时须根据肾功能调整剂量 去甲万古霉素 国产品 与万古霉素结构相近 与后者相比缺少一个甲基抗菌谱及抗菌作用与万古霉素相似主要不良反应与万古霉素类似 替考拉宁 化学结构 作用机制及抗菌谱与万古霉素相仿消除半衰期长 可每天1次给药 静脉或肌注替考拉宁对大多数金葡菌的作用与万古霉素相仿或略优对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优VanB型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感VanC型万古霉素耐药肠球菌对万古霉素低度耐药 对替考拉宁敏感无论有无脑膜炎 很难通过血脑屏障 替考拉宁 90 药物与血浆蛋白结合本品绝大部分与血浆蛋白结合 游离药物浓度较低现有的体外抗菌活性折点标准对替考拉宁偏高 须进一步评估 替考拉宁 药物在体内很少代谢 绝大部分经肾脏排出在体外替考拉宁较万古霉素容易产生诱导耐药常用剂量6mg kg 一般为400mg 每日一次严重感染 给予负荷剂量 12mg kg 每12小时1次 三次剂量后 同一剂量每日一次 替考拉宁 常用剂量下肾毒性小于万古霉素与万古霉素交叉过敏很少引起 红人综合征 适应症 MRSA MRSE所致感染链球菌属 肠球菌属引起的严重感染粒细胞缺乏症者的革兰阳性菌感染 新型糖肽类抗菌药物 万古霉素演变而来的奥利万星替考拉宁衍生物dalbavacin本质上与万古霉素没有区别 噁唑烷酮类 利奈唑胺是第一个应用于临床的噁唑烷酮类药物蛋白质合成抑制剂利奈唑胺作用于翻译的起始阶段 与核糖体的50s亚基结合 抑制mRNA与核糖体的结合 组织70s复合物形成 利奈唑胺 作用部位及作用特点与其他抑制蛋白合成药物不同 没有交叉耐药口服吸收好 生物利用度100 良好的组织穿透性有肾清除和非肾清除2种途径轻中度肝肾功能障碍时无需调整剂量 利奈唑胺 甲氧西林耐药及敏感的金葡菌 万古霉素耐药及敏感的肠球菌 青霉素耐药和敏感的肺炎链球菌厌氧菌也有抗菌活性对革兰阴性菌作用差肠杆菌 假单胞菌 不动杆菌呈现耐药体外实验 支原体衣原体 结核分枝杆菌 鸟型分支杆菌有活性 利奈唑胺 全合成小分子抗菌药物 避免滥用和不合理使用导致过快产生耐药菌实验室发现 敏感金葡菌在含有利奈唑胺的培养基中连续传代 细菌对药物的敏感性逐渐降低 最终成为高度耐药菌上市不久就发现肠球菌属 葡萄球菌属耐药菌株 甘氨酰环素类 替加环素是一种新型的四环素类与细菌核糖体30s亚基结合抑制蛋白质合成广谱抗菌对革兰阳性 革兰阴性 厌氧菌都具有抗菌活性 替加环素 苯唑西林耐药或敏感的金葡菌 凝固酶阴性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性糖肽类中介的金葡菌GISA和异质性GISA hGISA 很好的抗菌活性VRSA 替加环素 对洋葱伯克霍尔德均活性差变形杆菌铜绿假单胞菌呈现耐药对快速生长的分支杆菌有良好的抗菌活性 替加环素 主要被批准用于复杂的皮肤软组织感染及腹腔感染治疗皮肤软组织感染有效率与万古霉素联合氨曲南相当在MRSA清除率上与万古霉素接近 链阳霉素类 奎奴普丁 达福普丁对甲氧西林敏感及耐药的金葡菌 凝固酶阴性的葡萄球菌 链球菌属有良好抗菌活性屎肠球菌有活性 对粪肠球菌无活性对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌 不动杆菌属无活性 链阳霉素类 适应症 耐万古霉素的屎肠球菌感染皮肤软组织感染医院获得性肺炎 环脂肽类 达托霉素13个氨基酸组成的环脂肽类药物具有亲水头部和亲脂尾部在Ca2 参与下 亲脂尾部插入细菌细胞膜 数个药物分子相聚形成孔道 导致细胞膜去极化 细胞内重要物质流出 细菌死亡与其他药物无交叉耐药 达托霉素 主要对革兰阳性菌有效 MRSA VRE PRSP对所有细胞周期的细菌有效 包括静止期细菌主要经肾脏排泄药物经过肺脏是 受肺泡表面活性物质作用而失活 对肺部感染无效 达托霉素 适应症 复杂皮肤软组织感染血流感染及右心心内膜炎 达托霉素 IDSA指南持续MRSA菌血症及万古霉素治疗失败MRSA骨关节感染MRSA菌血症及感染性心内膜炎 头孢菌素 头孢吡普及头孢洛林第五代 内酰胺类抗生素可以与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白 PBPs 结合从而抑制细菌肽聚糖的合成 而肽聚糖是细菌细胞壁的结构成分之一 缺少肽聚糖将会导致细胞壁结构的异常 包括细胞壁延展 泄漏 丧失选择通透性等 最终导致细菌死亡或者溶解 除此之外 头孢洛林还可以有效的与PBP 2a结合 这种蛋白通常由MRSA产生而且不易与现在临床广泛使用的 内酰胺类抗生素结合 托莫培南 广谱抗菌活性 对革兰阳性及革兰阴性菌均有抗菌活性 包括铜绿假单胞菌体外抗菌活性对MRSA优于万古霉素 谢谢