CCB在肾病高血压应用的问题与澄清ppt课件.ppt

CCB在肾病高血压应用的问题与澄清 应正确评价CCB在肾科的地位和价值 CCB降压作用良好临床肾病中几乎每天使用 哪些问题已较明确 哪些问题还需进一步澄清 CCB CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势 严格控制血压保护肾脏 延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症 适合伴各种危险因素的肾病患者 2009年 对2007ESC ESH指南再评价 抗高血压治疗 去繁就简 CCB指南地位再次巩固 ACEI ARB CCB 利尿剂 长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识 长效CCB降压效果明确 保护肾功能 肾衰治疗中具有重要地位长效CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一 ChineseGeneralPractice 2006 20 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB对跨膜压无不良影响 在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主 但也不同程度扩张出球小动脉 JournalofHypertension2009 27 1121 1122 出球小动脉 入球小动脉 动物模型证实 用CCB后肾小球跨膜压并不升高 5 6Nx SHR UniNx DOCA UniNx DM UniNx CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用 EpsteinKI1998AprilNephrologyforum 硝苯地平与氨氯地平对出入球小动脉的影响基本一致 HypertensRes 1996 19 31 6 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 电压门控性钙通道的亚型 分布和作用 钙离子通道主要有L N T P Q等亚型 L型受体广泛分布于血管平滑肌 N型钙通道分布于神经原与神经末梢 调节神经递质和激素的分泌T型钙通道分布于心 脑 肾等组织 参与心脏起搏等调控P Q型钙通道分布于中枢神经系统 调节神经递质释放 只有阻断L型钙通道才能有效地降低系统血压 降压获益 Mancia Grassi2002 基线 治疗后 200190180170160150140130 血压水平 mmHg 血压水平 mmHg 收缩压 HOPE PROGRESS CAPPP NORDIL STONE STOP 2 ALLHAT HOT LIFE 120110100908070 基线 治疗后 舒张压 INSIGHT 高选择性L通道疗效确切 降压幅度最大 新型多通道CCB循证证据不足 风险大 对T N型钙通道选择性高的CCB 不直接影响血管平滑肌的收缩功能L N PQ通道药物 西尼地平 cilnidipine 福尼地平 efonidipine 等仅有动物研究 无大型临床循证研究L T型通道药物 米贝地尔 上市仅仅一年即退市原因 严重的药物间相互作用 Circ Res 2007 100 342 353Circulation 1998 98 831 2 PharmacolRev 1992 44 363 76 国际药理学联合会 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类 硝苯地平 氨氯地平及非洛地平 均作用于L型钙通道 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB可减少蛋白尿 除跨膜压以外 蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似 血管内皮 足突细胞异常是蛋白尿形成的基础 PhysiologyReview2008 88 451 肾小球屏障示意图 足突细胞 肾小球基底膜 内皮细胞 内皮细胞表层 血浆经肾小球屏障滤过形成原尿 ESL 内皮细胞表面层 在蛋白尿选择性滤过中起重要作用 PhysiologyReview2008 88 451 CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成 CCB 活性氧 TGFb 转化生长因子 VEGF 2 血管内皮生长因子 2Angiopoietin 2 血管生成素 2ROS 活性氧簇 长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当 250200150100500 尿蛋白 mg 24h 治疗前治疗后 37 治疗前治疗后 37 长效硝苯地平 ACEI Cardiology 1997 88Suppl13 38 42 J MIND试验 NICE Combi 硝苯地平控释片 ARB组比ARB加量更有效降低UAE 75 25 中位数 P 0 05 P 0 05 NS NS 8周 16周 ARB加量 n 52 拜新同 联合ARB n 49 61 9 40 5 67 6 62 3 0 50 100 150 200 UAE mg gCr UAE 尿白蛋白排泄率 Jhypertens 2005 23 445 453 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用 血管收缩 血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高 HypertensionJanuary2003 血管紧张素II使神经元细胞内Ca2 浓度呈剂量依赖性升高AII 血管紧张素II10pM和100pM为两个不同浓度 硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高 HypertensionJanuary2003 56 在原代培养的大鼠星形胶质细胞 观察血管紧张素II对细胞内Ca2 浓度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2 nM 基线 血管紧张素II 硝苯地平 P 0 05 Hypertension 2002 39 685 689 CCB减轻由血管紧张素II诱导的氧化酶和粘附分子生成 dTGR 肾素 血管紧张素原双转基因鼠模型dTGR CCB 肾素 血管紧张素原双转基因鼠模型给予CCB治疗SD 普通SD大鼠 对照 粘附分子ICAM 1 iNO dTGR CCB 采用免疫组化法检测实验动物大鼠的肾脏中ICAM 1和iNO的表达在dTGR鼠肾脏中 可见ICAM 1和iNO表达高于对照组SD大鼠 而CCB治疗使两者表达显著降低 钙通道参与血管紧张素II的作用钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用 小结 如何看待CCB在以ARB ACEI为主的临床试验中的地位 CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药 JulianaCN etal DiabetesCare 2004 27 874 9 NEnglJMed 2000 342 145 53 RENNAL MICROHOPE 77 9 联用CCB 46 3 联用CCB ACEI ARB的试验多联用CCB CCB可能对试验结果起重要作用 许多ARB ACEI的临床试验 其结果都不能排除CCB的作用 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 常规透析患者85 以上伴有高血压 AmJMed2003 115 291 高血压 BP 140 90或接受抗高血压治疗 高血压 BP 150 85或接受抗高血压治疗 美国2003n 2535 14 86 正常血压 高血压 SGH 新加坡综合医院 2004n 97 12 88 正常血压 高血压 透析患者血压控制不理想 加拿大金士顿CKD2 4期 n 317 低清除率 临床CKD4 5期 n 329 糖尿病CKD2 4期 n 73 注 控制不佳 BP 130 80mmHg BanerjeeJASN2004 75 控制不佳 控制理想 71 56 44 29 25 ESRD患者血压控制策略 高血压 调节体重 限水 钠 利尿 超滤 50 血压得到控制 高血压 50 重估干体重 降压药物治疗 血压得到控制 高血压 重估干体重 检测24hBP PRA NE 改变透析方式 肾切除 0 05 妊娠 高血钾症 双侧肾动脉狭窄 ARB 妊娠 血管神经性水肿 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 ACEI 肾衰 高血钾症 醛固酮拮抗剂 A V阻滞 2或3度 心力衰竭 非二氢吡啶类CCB 快速性心律失常 心力衰竭 二氢吡啶类CCB 外周血管病 代谢综合征 糖耐量异常 运动员和强体力活动者 慢阻肺 哮喘A V阻滞 2或3度 阻滞剂 代谢综合征 糖耐量异常 妊娠 痛风 噻嗪类利尿剂 相对禁忌症 绝对禁忌症 CCB在透析患者中无禁忌 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 CCB类降压药不易被透析清除 DialysisofDrugs 权威透析参考书 DialysisofDrugs 是一本权威参考书 它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据 每年更新一版 DialysisofDrugs 拜新同不被透析清除 药品说明书 具有法律效力的临床用药依据 慢性肾衰患者交感神经活性显著增强 加重高血压和器官损害 JAmSocNephrol 2009 20 933 939 100 心率 80 60 40 20 4 Year1 周 2 0 0 2 4 8 12 18 36 70 87 Year2 Year4 121 138 173 190 225 242 End Year3 拜新同利尿剂联合治疗 INSIGHT 长期诊所心率随访拜新同高效达标同时无反射性心率加快 Lancet2000 356 366 拜新同长期使用不激活交感神经 显著优于氨