侵袭性肺部真菌感染诊治

侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗 周新上海交通大学附属第一人民医院 IFI及IPFI的流行病学IPFI的定义及诊断IPFI的危险因素IPFI的治疗 3 嗨 主要的参与者 机会感染 念珠菌 曲霉菌 镰刀菌 发生率 每100 000人 IC发病率较IA高 1996 2002年发病率较平稳 而2003年明显增加 IA发病率则呈下降趋势 年 美国IC和IA发病率趋势图 NHDS http www cdc gov nchs IFI发病率 1991年 2003年美国IC和IA导致的全因病死率 ChristopherKibbler BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections 17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy NHDSmultiple cause of deathdatafrompublicusefiles http www cdc gov nchs IFI病死率 IC的病死率近年来保持平稳 而IA病死率呈下降趋势 IFI分布 以ICU 呼吸科 血液科发病率最高白念珠菌是主要致病菌呼吸道是主要感染部位 达到确诊和疑似诊断标准的分别占5 和21 68 达到可能诊断标准总病死率为21 真菌血症的病死率为26 深部真菌感染的病死率较一般住院病人高 IPFI常见病原菌 1988 1997年美国确诊的肺部真菌感染 1986 1998年中国肺部真菌感染 2002 2006年中国确诊的肺部真菌感染分布 施毅 重视侵袭性肺部真菌感染的诊治 医学研究生学报 2007 20 3 225 229 在确诊的IPFI患者中 致病菌以曲霉和曲霉 念珠菌占第一位 而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位 我国致病真菌以念珠菌为主 对中国8大区每10年作全年培养的致病真菌动态流行病学调查结果提示 我国的临床致病真菌有所变动 尤其是念珠菌所占的比例不断增加 从1986年的6 3 升至1996年的34 7 2006年46 9 白念珠菌与非白念珠菌的比例由1986年的80 3 19 7 转变为1996年的55 5 44 5 2006年的42 1 57 9 WuShaoxi QuoNingru LiaoWanqing etal PathogenicFungiinChina ADynamicSurryin1986 1996and2006 C 2009 2 IFI及IPFI的流行病学IPFI的定义及诊断IPFI的危险因素IPFI的治疗 侵袭性真菌感染 Invasivefungalinfection IFI 定义及分类 IFI定义 指侵犯至人体深部组织器官的真菌感染 IFI是院内感染常见的类型之一IFI分类 确诊IFI 临床诊断IFI 拟诊IFI感染真菌 种类多 以侵袭性念珠菌病 IC 和侵袭性曲霉病 IA 常见感染部位 累及各脏器 以肺部为原发灶或并发肺部感染者常见 即侵袭性肺部真菌感染 invasivepulmonaryfungalinfections IPFI IPFI定义 IPFI定义 指真菌引起的支气管肺部真菌感染 即真菌对气管 支气管和肺部的侵犯 引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿 严重者引起坏死性肺炎 甚至血行播散至其他部位 IPFI分类 原发性和继发性 中华内科杂志编辑委员会 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 草案 中华内科杂志 2006 45 8 697 701 肺部真菌感染的流行病学 肺真菌病日渐增多 流行病学数据有待充实具有肺部真菌感染危险因素的人群增加接受广谱抗生素治疗疾病所致免疫抑制侵入性诊疗技术广泛应用肺部侵袭性真菌感染 IPFI 占所有深部真菌感染的60 以上IPFI日益成为导致器官移植受者 恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一以全身侵袭性曲霉感染为例 其病死率达50 以上 LinSJ SchranzJ Teul sehS AspergillosisCase FatalityRate SystematicReviewoftheLiterature ClinInfeetDis 2001 32 358 366 宿主因素 临床特征 IPA的四个组成部分 临床诊断IPA时要结合宿主因素 除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病 IPA诊断的三个级别 确诊 临床诊断 IPA的诊断标准 注 有 无 肺组织 胸液 血液真菌培养阳性 16 念珠菌 白色念珠菌 17 念珠菌属的定植 近平滑念珠菌白色念珠菌 白色念珠菌热带念珠菌 白色念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌 18 侵袭性念珠菌病的模型 19 肺念珠菌病分类 按感染途径分为原发型 吸入型 血源播散型按感染部位分为支气管炎型支气管 肺炎型肺炎型 眼内炎 念珠菌感染 21 22 23 血液系统恶性肿瘤 中性粒细胞减少时的念珠菌血症 潜在疾病的影响 实体肿瘤 中心静脉插管及使用广谱抗生素易导致患者发生念珠菌感染 TortoranoAMetal JHospInfect 2002 51 4 297 304 念珠菌血症的发病率 中心静脉插管 使用广谱抗生素 外科手术 重症监护 实体肿瘤 激素治疗 中心静脉插管和使用广谱抗生素是念珠菌血症的重要高危因素 26 全球白色念珠菌的临床分离率 PallerMAetal JClinMicrob 2007 45 6 1735 1745 全球ARTEMISDisk1997 2005年研究结果 1997至2005年 全球134个研究机构对205329株酵母菌菌株进行监测 同时应用CLSI扩散法进行药物敏感性试验 27 我国白色念珠菌的临床分离率 2001 2002 2003 年 46 7 60 1 54 2 62 0 59 4 2004 2005 朱德妹 张婴元 汪复执笔 中国感染与化疗杂志 2007 7 1 14 18 2001年 2005年期间 中国3大城市5所医院的念珠菌监测结果 2001年至2005年期间 我国5所医院对8000株酵母菌菌株的监测结果 并按CLSI NCCLS推荐的纸片扩散法进行氟康唑和伏立康唑的药敏试验 占临床分离酵母菌的比例 非白色念珠菌感染比例 M A Pfaller D J Diekema D L Gibbs etal JournalofClinicalMicrobiology 2007 45 6 1735 1745 非白色念珠菌感染的比例从1997年起逐年上升 在停用氟康唑的2003年 非白色念珠菌感染的比例又有所下降 非白色念珠菌对唑类耐药率增加 念株菌属耐药性监测协作组 中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2007 7 1 14 18 非白色念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率有所上升 唑类交叉耐药 ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性 抑菌圈 S 敏感 17mm SDD 剂量依赖性敏感 14 16mm R 耐药 13mm 伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强 交叉耐药情况不如光滑明显 Pfaller JClinMicrobiol2007 小结 近年来IC的发病率与病死率没有下降 而IA的发病率与病死率呈下降趋势 IC导致的疾病负担较大 故临床上IC不容忽视 非白色念珠菌感染比例上升 其对唑类的耐药率有所上升 唑类间存在交叉耐药 曲霉菌有逐渐增多的趋势 其中肺曲霉菌最多 病死率高 唑类对曲霉菌敏感性降低或交叉耐药 曲霉菌 烟曲霉 黄曲霉 我国曲霉病以肺曲霉病为主 通过CNKI及Pubmed搜索1991年1月 2009年10月中国大陆地区曲霉病及曲霉相关文献 我国大陆地区自1991年来报道的曲霉病共1457例 其中肺曲霉病1047例 占71 86 高露娟 余进 李若瑜 中国大陆地区曲霉病流行现状分析 中国真菌学杂志 2010 5 4 247 251 DagenaisTRT KellerNP ClinMicrobiolRev2009 447 465 侵袭性曲霉菌病的发病机制 肺泡巨噬细胞 防御曲霉感染的重要因素 肺泡巨噬细胞 AM 在宿主防御曲霉感染的过程中 发挥着重要作用 巨噬细胞吞噬曲霉孢子 并通过病原体识别受体 PRRs 介导的信号系统 协调先天免疫和抗原介导免疫 Oncologist2007 12 suppl2 7 13 加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少 LewisRE KontoyiannisDP MedMycology2008 S1 11 激素抑制中性粒细胞杀曲霉作用 激素降低单核细胞 巨噬细胞的抗曲霉免疫能力 激素体外促进曲霉生长 NgTTC etal Microbiology1994 140 2475 2479 30 40 增长速率 肺曲霉病分类 一 过敏变应性支气管肺曲霉病曲霉致敏的支气管哮喘二 侵袭性肺曲霉病三 慢性肺曲霉病曲霉菌气管支气管炎慢性空腔性肺曲霉病肺曲霉球 肺曲霉病典型的CT改变和病理基础 HalosignD0 5 Air crescentsignD10 20 Air spaceconsolidationD5 10 Neutropenia 月晕征 包绕一个结节 小血管浸润 月晕 PathologyofNoduleand Halo Sign 男性 52岁 白血病化疗后侵袭性肺曲霉病 男性 30岁 健康者原发性侵袭性肺曲霉病 女性 29岁 健康者原发性侵袭性肺曲霉病 念珠菌感染高危因素还包括 胃肠外营养 使用免疫抑制剂 肿瘤和化疗 急性重症胰腺炎 多部位念珠菌定植 外科手术等 曲霉感染高危因素还包括 实体器官肿瘤 HIV感染 重度烧伤 免疫抑制剂治疗 营养不良等 1 Sotrosky ZeichnerLetal CritCareMed 2006 34 857 863 2 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 激素和IPA的关系 慢性重度哮喘合并IPA 男 67岁 服自购平喘中药3年 2011年1月和2月CT片比较 两上肺出现空腔病变 多次痰培养为曲霉菌 真菌定植致病机制 Respiratorysamples veforAspergillusinICU VandewoudeKH CriticalCare2006 10 R31 重症患者中分离出曲霉菌预示不良预后 表 比较拟诊或确诊侵袭性曲霉菌病人和气道定植病人的预后 天数 预计病死率 实际病死率 非培养检测方法 SennLetal ClinInfectDis 2008 46 878 885 真菌学实验室诊断技术评价 53 诊断方法 影像学组织病理学 细胞学培养血清学分子生物学方法 PlateliaAspergillusELISAFungitellassayPCR unavailable 传统的方法 54 血浆 血 活检 痰 细针穿刺 支气管镜 毛刷 支气管肺泡灌洗 活检 血培养 20mL样本 抗原 PCR 获取样本 半乳甘露聚糖 56 核苷类似物 1 3 D 葡聚糖 麦角甾醇多烯氮唑类 真菌细胞壁 1 6 葡聚糖 细胞核 真菌细胞膜磷脂双分子层 1 3 D 葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂 57 PlateliaAspergillusassay 1 5 1 0 1 5 1 0 检测水平 1ng ml 58 PlateliaAspergillus Galactomannan GM test 检测血清中的GM抗原 IA活动时释放入血 EORTC MSG推荐作为IA诊断标准之一2003年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断 59 Temporalsequenceofantigenemia proveninvasiveaspergillosis Maertensetal JID 2002 60 局限性 结果阴性不能排除IA 高危患者1周监测2次应在经验性抗真菌治疗前进行检测出现阳性结果应取另一份标本再次测定尚未评价在新生儿或儿童血清中的表现GM检测尚未得到广泛评价 血浆 尿液 BAL CSF青霉菌 交链包属真菌 拟青霉菌可出现交叉反应 61 GM假阳性 假阳性 除了侵袭性曲霉病外导致的GM检测阳性 食物 抗生素 其它真菌假阳性 同其它分子表面的基团的交叉反应 双歧杆菌脂多糖 隐球菌 GMSensitivityandSpecificityatDifferentIndexCutoffs 63 半乳甘露聚糖小结 标准化筛选血浆和血清有助于诊断BAL液有助于诊断成人化疗患者中最好的检测方法阳性判定值的争论需更多的研究 1 3 葡聚糖 65 G试验 1 3 D Glucan葡聚糖存在于念珠菌 曲霉等的细胞壁中 能特异性激活G因子 从而激活鲎试验 此过程称为G试验 口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌 毛霉菌感染G试验假阴性 66 67 1 3 D 葡聚糖检测 是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分内毒素检测方法应用范围 曲霉菌 念珠菌 镰刀霉 毛孢子菌 酵母菌 足分支菌隐球菌 毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准 68 1 3 D 葡聚糖检测 美国主要针对念珠菌血症进行了研究侵袭性曲霉菌病无特异性没有真菌感染的患者血液中也会出现 D 葡聚糖 血液透析 使用血制品 白蛋白 丙球 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚使用某种抗生素是否会导致假阳性 69 G试验商品化试剂盒detectsinonehourFungitec Gglucan Seikagaku Obayashi1992cutoff 20pg mlFungitellTMAssay AssociatesofCAPECOD cutoff 80pg ml国产试剂有待进一步临床研究 70 不同的真菌 不同的水平 OdabasietalMedMycol2006 44 267 272 0 500 1000 1500 2000 2500 念珠菌 曲霉菌 拟青霉属 镰孢菌 根霉菌 足放线菌 隐球菌 P假阿利什菌 毛霉菌 培养基 毛孢子菌 浓度 ng L 念珠菌曲霉菌拟青霉属镰孢菌毛孢子菌 根霉菌足放线菌隐球菌P 假阿利什菌毛霉菌 71 Beta D 葡聚糖小结 标准化可以检测所有真菌没有广泛研究诊断价值有待评价阳性判定值的争论容易出现交叉反应需要更多的研究 PCR PCR诊断侵袭性真菌病 PCR识别核酸 没有标准化的实验方法 处于研究中研究结果不一致 最佳目标 哪个片断 18SrRNA最常使用 全血vs血浆 一些研究结果有争议在分子学诊断与抗原血症两者比较之前 需要确定一种最合适的PCR方法 IFI及IPFI的流行病学IPFI的定义及诊断IPFI的危险因素IPFI的治疗 IFI危险因素 危险因素 中性粒细胞 0 5 109 L 持续 10d给予适宜的广谱抗生素后仍持续发热 4d体温 38 或10d前30d曾用免疫抑制剂既往曾有深部真菌感染AIDS器官移植给予免疫抑制剂者 应用激素 3周 高危因素 中性粒细胞1mg kg 中性粒细胞2mg kg持续 2周大剂量化疗者 危险因素分层 Wenzel等应用4种确定的危险因素 抗生素种类 念珠菌定植 留置Hickman导管 血液透析 以及在ICU病房1 2 5 5 的念珠菌血症发病率 建立条件Logistic回归模型 评价使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性Leon等提出了 念珠菌评分 Candidascore 有助于ICU早期抗真菌治疗 临床脓毒血症2分 外科手术1分 肠外静脉营养1分 多病灶的念珠菌定植1分 评分2 5为界值 患者个体评分 2 5分确诊念珠菌感染是 2 5分患者的7 75倍 该方法的敏感度和特异性可达81 和74 M A Pfaller D J Diekema ClinicalMicrobiologyReviews 2007 20 1 133 163 小结 IPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染 即真菌对气管 支气管和肺部的侵犯 引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿其诊断分为4个部分 宿主因素 临床特征 微生物学检查和组织病理学诊断IPFI分3个级别 即确诊 临床诊断及拟诊虽然临床诊断取得一定进展 但是仍然较困难 故经验性治疗比较重要危险因素包括宿主因素 免疫抑制相关因素等 IFI及IPFI的流行病学IPFI的定义及诊断IPFI的危险因素IPFI的治疗 IPFI临床处理程序 中华内科杂志编辑委员会 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 草案 J 中华内科杂志 2006 45 8 697 701 急性 重症 按拟诊治疗或按临床诊断治疗 临床和胸部影像学征象疑似IPFI 高危因素 有效 无效 疗效评价 继续治疗 调整治疗 低或无危险因素 亚急性或慢性 轻中症 有创性诊断技术 组织学 微生物学诊断 按确诊治疗 抗原 DNA检测 真菌监测 常用抗真菌药物 段菊屏 李春辉 侵袭性真菌感染诊断与治疗进展 中国感染控制杂志 2007 6 5 359 364ChristopherKibbler BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections 17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy 各类抗真菌药物作用机制及位点 CandidaalbicansCandidatropicalisCandidaparapsilosisCandidakruseiCandidaglabrataCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatumBlastomycesdermatitidisCoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensisPneumocystiscariniiAspergillussppMucorsppRhizopussppFusariumspp Comparativespectrumofactivity FungusAMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF IPFI防治策略 一般预防 有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者 防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节 拟诊治疗 即经验性治疗 应综合考虑广谱 有效 安全和效价比等因素选择抗真菌药物 临床诊断治疗 即先发治疗 对临床诊断患者进行先发治疗靶向治疗 即确诊治疗 对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗 药物选择要参考药物抗菌谱