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原发性醛固酮增多症诊疗指南 原发性醛固酮增多症 定义 原发性醛固酮增多症是一组醛固酮分泌过多 肾素 血管紧张系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病 临床表现 高血压低血钾碱血症肾功能异常四肢乏力感觉异常 四肢抽搐迟缓性麻痹 盐皮质激素 球状带 束状带 网状带 髓质 肾上腺腺素去甲肾上腺素 糖皮质激素 性激素 HowcommonisPA 原醛过去一直被认为是一个少见的疾病 在高血压人群中所占的比例不到1 但九十年代起 原醛的患病率发生了重大变化 一些前瞻性的研究报道原醛的患病率超过10 HowfrequentishypokalemiainPA 最近的一些研究表明只有9 37 的原醛患者存在低血钾 其中醛固酮瘤中有50 的病人血钾 3 5mmol L 而特醛中只有17 所以说低血钾的敏感性和特异性比较低 低血钾并不能作为预测原醛的一个良好的指标 WhyisPAimportant 与年龄和性别匹配的原发性高血压患者相比 原醛的心血管事件的发病率和死亡率是明显增加的 筛查对象 JointNationalCommission JNC 2期 BP 160 179 100 109mmHg 3期 BP 180 110mmHg 药物难治性高血压 三种降压药联合治疗BP 140 90mmHg 高血压伴随自发性或者是利尿剂导致的低血钾高血压伴有肾上腺意外瘤高血压伴随有早发性高血压家族史或者是早发 小于40岁 脑血管意外家族史原醛患者的一级亲中有高血压者 筛查指标 ARR ARR plasmaaldosterone reninratio具有高度敏感性 目前被认为是筛查原醛最可靠的指标单位PAC plasmaaldosteroneconcentration ng dLPRA plasmareninactivity ng ml hARR 30 试验前准备 试验前尽量纠正低血钾鼓励患者适量进盐洗脱对于ARR影响较大的药物 至少4周螺内酯 依普利酮 阿米洛利 氨苯蝶啶排钾利尿剂需停用以下抗高血压药物至少2周B受体阻滞剂 中枢 2受体阻滞剂 可乐定 甲基多巴 非甾体类抗炎药ACEI ARB 二氢吡啶CCB 药物 采血条件 患者清晨起床后离床 座位 站立或者行走 至少2个小时 静坐5 15分钟后采血采血的时候防止郁积和溶血在室温下采血 不是在冰上 因为会促使非活性肾素转化为活性肾素 在送往试验室过程中以及在离心之前保持室温 其他一些干扰因素 年龄大于65岁的患者 肾素水平可能降低 导ARR增高一天中的时间 最近的饮食情况 体位 以及保持该体位的时间药物采血的方法血钾水平肌酐水平 肾衰有可能导致ARR假阳性 确诊试验 要求ARR阳性的患者需进行进一步的试验来确诊或者排除原醛 可以选择4个确诊试验中的任何一个 这4个试验的选择主要基于费用 患者依从性 实验室常规 地区的差异 但必须指出的是 对一些血压难以控制或者有心功能不全的患者 在进行高钠饮食和生理盐水试验时必须相当的小心 并建议使用对RASS系统影响较小的降压药物控制血压 高钠负荷试验 口服法 患者高钠饮食 200mmol L 氯化钠 6g 连续3天 同时口服氯化钾缓释片使血钾维持在正常范围 测定第3天至第4天的尿醛固酮水平 尿醛固酮 10ug 24h 不支持原醛诊断尿醛固酮 14ug 24h 支持此试验不应在以下人群中进行严重的难以控制的高血压肾功能不全心功能不全心律失常严重的低血钾 生理盐水试验 患者在进行生理盐水试验前必须卧床1小时 在4小时内静滴2L0 9 的生理盐水 试验在早上8点至9点半之间开始进行 在整个过程中要监测血压和心率变化在静滴前和静滴后测定肾素 醛固酮 皮质醇 血钾静滴后Ald 5ng dL 50pg mL 不支持原醛诊断静滴后Ald 10ng dL 100pg mL 支持原醛诊断静滴后Ald5 10ng dL 50 100pg mL 不确定此试验不应在以下人群中进行严重的难以控制的高血压肾功能不全心功能不全心律失常严重的低血钾 氟氢可的松抑制试验 患者服用氟氢可的松0 1mgq6h 持续4天 同时每天给予氯化钾缓释片 使血钾维持在4 0mmol L 高钠饮食 使每天尿钠排除至少3mmol kg 第4天早上10点测定肾素和醛固酮第4天早上10点Ald 6ng dL 60pg mL PRA 1ng dl h 原醛诊断成立优点诊断原醛最敏感的试验与生理盐水试验和高钠负荷试验相比更安全血钾可以控制在正常范围 卡托普利试验 患者在坐位或者站立至少1小时后服用25 50mg卡托普利 在服用前和服药后1 2小时 坐位测定肾素 醛固酮和皮质醇原醛患者Ald抑制率 30 操作简单 价格便宜降低血压不导致低血钾的发生假阴性率部分特醛患者可以被抑制 分型 肾上腺CT 要求所有的PA患者进行肾上腺CT检查 进行分型诊断 并排除由于肾上腺皮质癌引起的巨大肿块 CT的表现 正常的肾上腺 单侧大腺瘤 大于1cm 单侧肾上腺增生 单侧小腺瘤 小于1cm 或者双侧大腺瘤或者小腺瘤 醛固酮瘤可能表现为低密度结节 小于2cm直径 特醛可能表现为正常肾上腺 或者可以看到结节样增生 皮质癌一般直径大于4cm 分型 AVS 患者愿意手术 并且手术可行 单侧或双侧肾上腺占位必须进行AVS检查AVS的敏感性和特异性分别为95 和100 一些中心要求所有确诊PA的患者都进行AVS检查 一些中心认为40岁以下CT上显示明显腺瘤的患者可不进行 方法 AVS应该是整夜躺着早上起来的时候 由于体内高ACTH浓度 可以避免体位对于AII依赖原醛的影响 结果肾上腺静脉F 下腔静脉F 3插管成功Ald F high Ald F low 2 1有优势分泌 体位试验 CT显示单侧肾上腺占位 而AVS没有成功 建议使用体位试验APA患者的血浆醛固酮水平不随着ATII的升高而升高 而特醛对于微小的ATII的改变非常敏感 体位试验被认为是辅助的检查 在AVS不成功和CT显示单侧肾上腺占位的患者中进行 治疗 手术 单侧腺瘤或者增生的患者应进行腹腔镜下肾上腺切除 如果病人不能或者不愿进行手术 建议使用盐皮质受体拮抗剂进行治疗手术前病人必须控制血压和纠正血钾术后早期测定血浆醛固酮及肾素活性术后第一天可以停止补钾 停用螺内酯 减少降压药的剂量 治疗 药物 双侧肾上腺疾病的患者 特醛 双侧腺瘤 GRA 建议使用药物治疗 首选药物为螺内酯 第二选择是依普利酮螺内酯起始剂量12 5 25mg d 最大剂量100mg d其主要副作用为男性乳房发育 呈剂量依赖性可以同时加用噻秦类利尿剂 氨苯蝶啶 阿米洛利等降低螺内酯的剂量 以减轻其副作用 肾功能不全4期的病人避免使用 治疗 依普利酮起始剂量25mg d为选择性醛固酮受体拮抗剂 不拮抗雄激素和孕激素受体 不导致严重的内分泌紊乱 但其价格昂贵 而且缺少应用于PA临床试验的证据 目前作为二线用药由于其半衰期短 建议一天给药2次肾功能不全4期的病人避免使用 治疗 阿米洛利氨苯蝶啶CCBACEIARB 流程 研究对象 怀疑原醛症患者为 高血压 低血钾 无论自发或使用利尿剂 难治性高血压患者 中重度高血压 收缩压 160mmHg或舒张压 90mmHg 高血压合并肾上腺意外瘤 初发的年轻高血压患者 PA患者的一级亲属 怀疑有继发性高血压原因的患者 满足以上条件中的1条或者多条者考虑为可疑原醛症患者 瑞金医院怀疑原醛症的住院患者590例 女性317例平均年龄48 10岁 男性273例平均年龄50 12岁 研究方法 体格检查 身高 体重 BMI 血压等 一般检查 血尿同步电解质 肾功能 24小时尿蛋白 肾小球率过滤 GFR 心超 原醛症相关检查 醛固酮 肾素 生理盐水抑制试验 肾上腺CT 双侧肾上腺静脉采血 AVS 检查 ARR测定 醛固酮肾素比值 ARR 所有研究对象入院前均需停用对RAS系统测定有干扰的药物 卧位ARR 平卧休息8小时以上 早晨八点于平卧位抽取血醛固酮及肾素立位ARR 站立2小时后 早晨十点前于立位抽取血醛固酮及肾素随机ARR 保持非卧位2小时 休息15分钟后于早十点前坐位抽取血醛固酮及肾素 A 醛固酮 Aldosterone ng dl B 肾素 Renin PRA ng ml h 生理盐水抑制试验 操作过程 试验前卧床休息1小时 于早8点开始4小时静脉输注2L生理盐水 每小时500ml 滴速恒定 输注前和输注后分别测定血醛固酮和血钾 流程图 第一部分 患者一般临床资料分析 P 0 01 P 0 05 结论1 PA发病年龄较EH患者年轻 PA患者出现低钾血症的概率较EH高 PA患者血醛固酮 肾素 ARR较EH患者有显著性差异 第二部分血醛固酮比肾素比值筛查原醛症标准探讨 卧位 立位ARR比值区分PA及EH患者的ARR切点及ROC曲线 n 590 立位 随机ARR比值区分PA及EH患者的ARR切点及ROC曲线 n 100 卧位 立位 随机ARR比较 AUC卧 0 838 0 805 0 867 AUC立 0 873 0 843 0 899 Z值 2 992 P 0 05 AUC立 0 962 0 928 0 995 AUC随 0 944 0 893 0 994 Z值 1 054 P 0 05 立位ARR比值区分PA及EH患者的ROC曲线 诊断标准诊断及病理诊断 不同立位ARR切点对原醛症诊断的敏感性及特异性 单位 ng L ng mL h AUC 0 873 0 843 0 899 AUC 0 897 0 859 0 927 ARR切点的选择 结论2 立位ARR较卧位ARR对原醛症诊断的敏感性及特异性更高 随机ARR与立位ARR对原醛症诊断的敏感性及特异性相似 ARR切点定在400ng L ng ml h时 对诊断PA的敏感性为91 9 特异性为64 2 适合作为原醛症的筛查切点 第三部分生理盐水抑制试验确诊原醛症标准探讨 生理盐水后血醛固酮区分PA及EH患者的ROC曲线 诊断标准诊断及病理诊断 生理盐水后不同血醛固酮切点对原醛症诊断的敏感性及特异性 单位 ng L AUC 0 975 0 959 0 986 AUC 0 995 0 980 0 999 生理盐水抑制试验后血醛固酮切点的选择 结论3 生理盐水试验后血醛固酮大于100ng L时 对诊断PA的敏感性为93 特异性为97 8 适合作为确诊原醛症的切点 第四部分原醛症分型诊断方法评估 不同亚型原醛症一般临床资料分析 P 0 01 P 0 01 不同亚型原醛症分型诊断符合率 结论4 AVS对PA患者分型诊断的符合率较CT及立卧位试验的符合率高 IHA患者发病年龄较APA大 高血压病程较APA长 体重 BMI较APA患者大 但其肾素较APA大 醛固酮水平较APA小 UNAH患者较其余两组比较无显著差异 第五部分原醛症相关并发症的的分析探讨 不同亚型PA及EH患者心超指标比较 多元逐步回归分析得到回归方程为 LVMI 8 148 0 492SBP 3 586PRA 0 588高血压病程 0 446DBP 偏相关分析显示 在控制了危险因素 高血压病程 SBP DBP 的情况下 LVMI与立位血肾素水平呈负相关 r 0 164 P 0 022 P 0 01 不同亚型PA及EH患者肾功能 24小时尿蛋白 GFR比较 多元逐步回归分析显得到回归方程 24小时尿蛋白 96 898 0 123Aldo 20 615PRA 1 14SBP 偏相关分析显示 在控制了危险因素 高血压病程 SBP DBP 的情况下 24小时尿蛋白与立位血醛固酮水平呈正相关 r 0 226 P 0 000 多元逐步回归分析得到回归方程为 GFR 149 878 0 686age 0 015Aldo 2 171PRA 0 2SBP 偏相关分析显示 在控制了危险因素 高血压病程 SBP DBP 的情况下 GFR与立位血醛固酮水平呈负相关 r 0 195 P 0 004 与立位血肾素水平呈正相关 r 0 176