补体系统 (8)ppt课件.ppt

免疫系统的基本组成 免疫器官Organs免疫细胞Cells免疫分子Molecules 一级免疫器官 二级免疫器官 生产 选拔 直接使用 造血干细胞的分化途径 第三章补体分子 thinkinghyy 掌握补体的概念了解补体系统的基本成份及命名掌握补体系统的激活途径了解补体激活过程的调节 了解补体的受体 掌握补体的生物学活性 了解血清补体水平与疾病的关系 免疫应答分类 天然免疫应答获得性免疫应答 天然免疫应答 概念 不需要机体预先接触某种病原体便可立即建立的免疫应答 特点 非特异性 与生俱来 反应迅速 可遗传 主要的天然免疫机制 a 吞噬作用 b 补体系统杀死细菌 c NK细胞诱导受感染细胞凋亡 d a 干扰素诱导病毒抗性 获得性免疫应答 概念 在生活过程中与病原体及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的一系列免疫防御功能 特点 高度特异 后天形成 反应滞后 分类 存在体液免疫和细胞免疫 两种获得性免疫都由淋巴细胞介导 淋巴细胞为有核的白细胞 在血液和淋巴器官之间循环 天然免疫系统分子 主要 补体系统 急性期蛋白 细胞因子 其它 胃酸 蛋白溶解酶 泪 唾液 血浆和组织液中 乳酸和脂肪酸 汗液 等 补体系统是天然免疫的重要组成部分 1894Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热56 C30min阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 Alexin Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体 Complement JulesBordet 1870 1961 羊抗血清 霍乱弧菌 细菌裂解 羊抗血清 霍乱弧菌 细菌裂解 Destroyed 无抗体的新鲜血清 Restored 细菌裂解 加热的 补体 存在于新鲜血清中 能够裂解抗体包被的细胞 这种活性可以经加热56 30min而灭活 PaulEhrlich将其命名为补体 Complement 即 补充抗体活性的血清成分 第一节补体系统补体并非单一分子 而是存在于人和脊椎动物血清及组织液中的一组经活化后具有酶样活性的蛋白质 包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白 故被称为补体系统 在机体的免疫系统 免疫系统担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 LYSIS 补体系统的组成补体系统组成按功能分三组 1 固有成分 C1 C1q C1r C1s C9 B D P因子 MBL 丝氨酸蛋白酶 2 调节分子 可溶性调节因子 膜结合性调节分子 3 受体成分 C1qR CR1 CR2 CR3 C3aR C5aR等 补体成分命名固有成分 用C后加阿拉伯数字表示 如 C1 C4 C2等 其他成分 用英文大写字母表示 如 B因子 D因子 P因子 H因子等 裂解片段 小片段用a表示 如 C3a 大片段用b表示 如 C3b 酶活性成分 符号上划一横线 如 C3bBb 灭活补体片段 符号前加i表示 如 iC3b R 补体的受 体如 CR1 C5aR 名 称 分子量 kDa 血清浓度 m g ml 460 80 83 50 83 50 200 600 102 20 经典途径 C1q C1r C1s C4 C2 C3 185 1300 24 90 1 210 替代途径 D 因子 B 因子 凝集素途径 MBP 30 x3 1 终端成分 C5 204 70 C6 120 65 C7 120 55 C8 160 55 C9 70 60 调节因子 C1 INH 105 200 C4 bp 550 250 H 150 480 I 88 35 P 4x56 20 表 3 1 血清补体成分 补体生物合成的细胞 肝细胞 Hepatocytes 单核 巨噬细胞 Monocyte Macrophage 造血细胞 Hematopoietic 纤维母细胞 Fibroblasts 内皮细胞 Endothelial 生殖细胞 Reproductive 脂肪细胞 Adipocytes 星细胞 Astrocytes 神经细胞 Neurons 一般性质主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞 多数组分为糖蛋白 血清中各成分含量不等 C3含量最多 D因子最少 正常生理情况下 以非活化形式存在 性质不稳定 加热56 30min失活 经典途径Classical旁路途径AlternativeMBL途径MBL 第二节补体系统的激活途径 补体反应的一般特点 补体反应实际上是一系列级联酶促反应 其最终结果是在靶细胞膜表面形成MAC 膜攻击复合物 同时产生具有生物学活性的补体小分段 补体途径 激活剂 Ag Ab复合物 IgG IgM 参与成分 C1 C9激活过程 3个阶段 一 经典激活途径 识别阶段活化阶段膜攻击阶段 A 识别阶段 抗原 抗体复合物形成后 便结合C1中的C1q 进而激活C1r和C1s 使C1变成有酶活性的C1 C1qr2s2 40nm 抗原 抗体 抗原 C1分子的结构与功能 C1是由1个C1q 2个C1r和2个C1s分子共同组成 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位 它的启动可使C1r构型改变 成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化 成为具有酯酶活性的C1s 在Mg 存在下可启动补体活化的经典途径 C1q N C 蛋白酶活性区 SS C1r C1r N C SS C1s C1r C1s分子结构 Ag Ab复合物 C1q C1r活化 C1s活化 B 活化阶段 C3转化酶和C5转化酶的形成 活化的C1s依次酶解C4和C2 产生的C4b和C2b结合为C4b2b 具有酶活性 称为C3转化酶 它可以裂解C3 并与裂解片段C3b结合形成C4b2b3b 即C5转化酶 它可以裂解C5 此为经典激活途径的激活阶段 C1裂解C4 抗体 C1qr2s2 40nm 抗原 抗原 C4b C4a C1s C3转化酶的形成 C4b C2a C2 C1s C4b C2b C4b2b C3的裂解 C3 C3a C3转化酶 C4b C2b C5转化酶 C5 C5b C5a C4b C2b C4b2b3b C5为2肽链结构 分别为 链 SS C5转换酶 C5a C5b 过敏毒素 参与攻膜复合体的形成 经典途径 参与形成C5转化酶的蛋白 活性蛋白裂解产物 与IgM和IgG的Fc段相结合丝氨酸蛋白酶 酶活化C1s丝氨酸蛋白酶 酶活化C4和C2 免疫学作用 成分 多肽的炎症介质 过敏反应 C1s裂解后产生的和C2结合形成复合物C4b2b 丝氨酸蛋白酶 C4b2b为C3转化酶功能未知 多肽的炎症介质 过敏反应 与C4b2b结合形成C5转化酶 主要的调理素 C1 C1qC1rC1s C3 C2 C4 C3aC3b C2bC2a C4aC4b 二 MBL途径 甘露糖结合凝集素MBL Mannose bindinglectin 也叫甘露糖连接蛋白MBP与微生物表面的糖蛋白的甘露糖残基或糖结合 则激活补体的MBL或者MBP途径 激活剂 MBLMBL复合物 MBL MASP 1 MASP 2细菌多糖经MBL和MASP MBL相关的丝氨酸蛋白酶 活化C4和C2 无C1的参与 C1s MBL C1q MBL的功能和结构在补体激活的途径上与C1q相似 都可以裂解和激活C4 MBL途径 MASP MBL相关的丝氨酸蛋白酶 补体途径 经典途径MBL途径 C3aC3C3b C5aC5C5b C6 C9 终末途径 替代途径 不经对C1 C4 C2的激活而由C3 B因子等参与的激活过程称为补体激活的旁路途径 激活剂 酵母 细菌的多糖成分 凝聚的IgA IgE等 参与成分 B D P因子 C3 C5 C9 三 旁路途径 B因子及其功能 B因子为存在于血清的单链糖蛋白 D Ba 234aa Bb 505aa N C 蛋白酶活性区 C3b C3bBb C3转化酶 C3分子组成及其各种结合位 a链 b链 S S S S CR1 CR3 CR2 N N C C P C3是由一条120kDa的a链和一条70kDa的 链共价组成的异二聚体型 球蛋白 深黑线代表C3b与CR1 CR2和CR3等补体受体的结合位点 C3bBb的形成 补体活化表面 初始C3转化酶C3bBb C3和C5转化酶的形成 于是只有在无调节蛋白存在的微生物表面结合 这种结合又进一步地与B因子结合 再在其他因子的作用下形成稳定的C3转化酶和C5转化酶 致使补体激活的级联反应继续发展下去 最终导致溶菌效应 旁路途径的特点 1 非特异性 无须通过特异免疫反应产生的抗原 抗体复合物来激活 2 C3可以自发转换为C3b 并且具有正向反馈调节作用 3 必须提供一个吸附或结合补体C3b成分的载体表面 C3 C3与C3b正反馈环路 C3裂解产物C3b与B因子结合为C3bB复和物 在D因子的作用下成为C3与C5转化酶C3bBb C3bBb作用于C3 产生大量的C3b C3b的生成又导致更多的C3bBb出现 形成迅速放大的正反馈环路 依赖于C3b的正反馈环路 C3bBb的双重作用 C3b Bb C5 C3b C3b C5 C5a C3a C3b C3b C5b C3bBbP C3bnBb 补体活化表面的C3bBbP作用于C3 产生大量的C3b C3bnBb还能将与C3b结合的C5裂解为C5a和C5b两个分段 所产生的C3b5b复和物启动补体活化的终末途径 C3bBb的C3和C5转化酶活性 三条途径C5转化酶 C5 C5a C5b 膜攻击复合物 MAC Membrane AttackComplex 四 补体活化的终末途径 细胞膜表面的C3b5b与C6 C7 C8依次结合形成C5b678复和物 该复合物诱发C9在细胞膜表面共聚 形成膜表面的通道结构MACs 造成胞膜的穿孔损伤 补体攻膜单位 MACs造成的细胞膜损伤 C5b C6 C7 C8 C9 MACs MAC单位结构 C7 C6 C8 10 17 C9和穿孔素结构类似 均为单链结构 N端以亲水性氨基酸为主 C端均以疏水性氨基酸为主 被活化后形成管状结构的多聚体 由10个以上的单体分子组成 可通过其疏水性的C末端插入细胞膜 导致细胞溶解 N C 凝血酶 亲水区 疏水区 C9 穿孔素 Perforin 补体杀伤寄生虫 MACs的效应 第三节补体系统的调节机制 补体系统的激活是有序而严密的 激活过程中的酶促放大 级联反应以及C3b的正反馈调节 可以使补体有效物质如同 滚雪球 般大量产生 反应的迅速犹如 雪崩 这就保证快速 有效地杀灭侵入的病原微生物 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行 才能发挥正常的生理学作用 补体激活失控 则大量补体无益消耗 导致机体感染能力下降 而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤 在正常情况下 上述情形并不经常发生 这主要是由于 补体系统不会被轻易的激活 多途径的控制效应 补体系统激活过程中生成的产物极不稳定 极易衰变 体内还存在多种可溶性的和膜结合的补体调节因子 在它们的配合和控制下 补体系统的激活或抑制处于精细的平衡状态 补体活化途径的调节 补体自身衰变的调节可溶性补体调节因子的作用膜补体调节蛋白和补体受体的作用 一 补体自身衰变的调节 补体系统激活过程中生成的产物极不稳定 极易衰变 二 可溶性调节分子的作用 1 C1抑制分子 C1inhibitor C1INH 结合活化的C1rC1s 使其失去正常酶解底物C4和C2的功能 C1IHN缺陷引起血管神经性水肿 2 C4bp的抑制作用 C4BindingProtein 结合C4b 抑制C4b与C2的结合 防止C3转化酶的组装 促进I因子对C4b的蛋白水解 C2b H因子的作用H能与C3b结合 抑制旁路途径C3转化酶 C3bBb 作为I因子的辅助因子水解C3b为iC3b和C3f I因子的抑制作用裂解C3b为iC3b和C3f 继而裂解iC3b为C3c和C3dg 裂解C4b为C4c和C4d 5 S蛋白的作用结合 5b67 阻止膜攻击复合物的形成 6 过敏毒素灭活剂 血清羧肽酶N灭活C4a C3a C5a 丧失过敏毒素活性 三 膜结合性调节分子的作用 1 膜辅因子蛋白 MembraneCofactorProteinMCP CD46 单链膜蛋白结构 与C3b C4b结合 抑制补体的活化 分布于大部分细胞 但红细胞缺少 I因子的辅助因子 促进C3b C4b灭活 抑制补体活化 比H因子强50倍 2 DAF促衰变因子 Decay AcceleratingFactor CD55 单链膜蛋白 结合C3b C4b 促进C3和C5转化酶衰变 抑制补体的活化 分布于机体大部分细胞 DAF缺陷导致阵发性血红蛋白尿 3 同源性限制因子 HRF 的作用 HomologousRestrictionFactor HRF 又称C8结合蛋白 结合C8 阻断 的聚合 第五节补体受体 CR 补体系统不只是具有裂解细胞的功能 各成分裂解下来游离于液相的小片段 也多能发挥各种生理效应 这些活性片段是通过与表达在不同细胞表面的特异性受体而发挥作用的 目前已知的补体活性片段的受体不下10种 其中以C3片段的受体研究的较多 概念 细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白即为补体受体 Complementreceptor CR 一 CR1 CD35 I型补体受体CR1是一种单链的膜上整合糖蛋白 对C3b和C4b有高度的亲和性 它普遍存在于红细胞 嗜中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 巨噬细胞 T B淋巴细胞 树突状细胞等细胞上 配体 C3b C4b CR1的主要功能是 1 作为一种补体活化调节因子通过抑制C3转化酶的形成和促进C3b或C4b的裂解 2 作为一种调理素 opsonin 受体 增强吞噬细胞吞噬和消化包被了C3b或C4b的微生物或颗粒的能力 3 CR1在清除循环系统中存在的免疫复合物时 发挥重要作用 CR1的清除免疫复合物效应 二 CR2 CD21 II型补体受体 配体 iC3b和C3d主要生物学功能 1 调节B细胞增殖 分化 记忆和抗体的产生 2 作为EB病毒受体 与某些疾病相关 CR2是一单链膜上整合糖蛋白 它存在于B细胞 树突状细胞和上皮细胞表面 它可特异地结合C3d C3d是在细胞或颗粒表面结合的或抗原 抗体复合物结合的C3b经I因子裂解后的产物 三 CR3 Mac 1 CD11b CD18 型补体受体 CR3 iC3b受体 是由一个相对分子质量165000的 链和一个95000的 链以非共价键相连组成的膜上整合蛋白 它表达于各种骨髓细胞的衍生细胞膜上 如嗜中性粒细胞 单核吞噬细胞 肥大细胞和自然杀伤细胞等 在对由iC3b包被的微生物或颗粒吞噬中 它起着重要作用 它具有对碳水化合物特异结合的能力 配体 iC3b主要生物学功能 1 介导粘附 2 增强吞噬细胞功能 3 具有凝集素活性 四 CR4 P150 95 CD11c CD18 型补体受体 CR4 有一个相对分子质量为15000的 链和与CR3相同的 链 它与iC3b和C3d结合 它所分布的细胞与CR3相同 配体 iC3b和C3dg主要生物学功能 增强Fc受体介导的吞噬作用 五 C3a C4a受体和C5a受体 配体 C3a C4a和C5a主要生物学功能 介导补体激活的炎症效应 六 C1q受体 配体 C1q主要生物学功能 免疫调节作用和调节血小板功能 第六节补体的生物学功能 MAC的生物效应活化补体片段的生物效应 一 MAC介导的生物学效应 细胞裂解作用 补体系统活化 膜攻击复合物MAC 溶解靶细胞如 奈氏细