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乙肝基础知识 2 主要内容 一 乙型肝炎流行病学情况二 乙型肝炎病毒概述三 乙型肝炎疾病进展及相关临床观察指标四 慢性乙型肝炎治疗概述 3 乙型肝炎 导言 乙型肝炎是一种高传染性的肝脏疾病 可以导致严重并发症 如肝纤维化 肝硬化及肝衰竭 该疾病通常分为两类 急性肝炎 一般持续少于六个月慢性肝炎 即炎症过程持续超过六个月大多数严重并发症都与慢性乙型肝炎有关 4 在全世界范围内由于乙型肝炎病毒感染导致的急性 慢性肝脏疾病及肝细胞癌 每年死亡人数可达到一百万 乙肝的流行病学 乙型肝炎病毒感染的流行病学 在全球感染乙型肝炎病毒的二十亿人群中 超过三亿五千万人属于慢性感染乙型肝炎病毒的慢性感染率在东南亚 撒哈拉以南非洲 中国 太平洋岛屿及美国阿拉斯加州等最高 要点 在全球有超过二十亿人群感染乙型肝炎病毒 其中超过三亿五千万人属于慢性感染 5 注 自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来 全国HBsAg阳性率有所下降 2008年最新流行病学调查数据显示我国1 59岁人群的HBsAg阳性率降为7 18 6 在亚洲 乙型肝炎病毒的感染率在世界上是最高的仅在中国 慢性乙型肝炎感染者就达到9300万在一些东南亚国家的成人中 既往及当前发生乙型肝炎病毒感染者接近100 在这些国家中 乙型肝炎病毒的高发生率被认为与这些区域的肝细胞癌发生率极高有关在日本 这一亚洲乙型肝炎病毒感染率最低的国家 其大多数肝细胞癌病例被认为与丙型肝炎有关 亚洲 7 长期患病的个体可以由他们开放性的伤口向周围环境排放大量的病毒颗粒含乙型肝炎病毒的血液及血液污染的体液都具有传染性在唾液 精液 人乳 阴道分泌物 以及羊水中都可以找到HBV 但只有唾液和精液中的HBV具有传染性 乙型肝炎病毒传播 模式及危险因素 乙型肝炎病毒传播 模式及危险因素 乙型肝炎病毒具有高传染性 乙型肝炎病毒的传播途径分为垂直型 母婴传播 或水平型 密切接触患病人群或他们的血液及组织 围产期传播是母婴传播的主要方式 在一些乙肝高发的地区是最常见的传播途径 8 乙型肝炎病毒传播的水平模式 途径 描述 性接触 非性接触的与患病个体的密切接触 污染物 经皮肤的血液或组织传播 在美国及大多数发达国家中最常见的传播途径 可能频繁接触到存在血性分泌物或唾液的皮肤和粘膜的结果 无生命的物质可能被乙型肝炎病毒污染 故称作污染物接触这些物品就可能导致乙型肝炎病毒的传播 包括传播给儿童 任何采用血液污染的器械进行皮下或粘膜注射都是潜在的乙型肝炎病毒传播途径最常见的经皮肤传播的途径就是静脉注射毒品 其他经皮肤传播的途径就是输血及移植 9 乙型肝炎病毒传播的高危人群 地中海国家 撒哈拉以南非洲 大多数亚洲国家以及太平洋岛屿的居民或移民HBsAg阳性母亲的婴儿非法静脉注射毒品者有很多性伴侣者 同性恋或异性恋 接触过患者血液或体液的医务人员肾衰 癌症 输血 器官移植以及接受血液透析的患者使用共用设施的同住者在发育障碍机构的患者及工作人员收养了流行区域儿童的家庭 10 11 肝脏的生理功能特点 重要生命器官人体第二大器官唯一可以再生的器官分泌胆汁参与多种物质代谢产生血浆蛋白和凝血因子解毒和排泄代谢产物协助机体防御储存维生素和矿物质 12 乙型肝炎病毒是包膜病毒乙型肝炎病毒包膜的糖蛋白是乙型肝炎病毒的表面抗原 HBsAg 包膜包着20面的核壳体或核 内有遗传物质 乙型肝炎病毒的核包括蛋白激酶 可以给特殊的蛋白质加磷酸基 核还包含以下蛋白 附着在DNA上的乙肝病毒DNA多聚酶 对病毒复制很重要乙肝病毒核心蛋白 也称核心抗原 HBcAg 乙肝病毒e抗原 DNA 大型双螺旋结构的核酸分子 包含由核苷酸序列构成的遗传信息编码 乙肝DNA依赖的多聚酶 与制造DNA有关的酶 激酶 可以给受体分子加一个磷酸基的酶 乙型肝炎病毒的结构 13 乙肝病毒通过HBsAg糖蛋白介导黏附于肝细胞上 乙肝病毒进入细胞后核壳即释放入胞浆部分双螺旋的病毒DNA变成超螺旋的cccDNA以cccDNA作为模板转录出病毒mRNA病毒mRNA从细胞核进入胞浆 部分mRNA分子被翻译成病毒蛋白来组装核壳和非感染性亚病毒颗粒 最大的分子 pgRNA 通过病毒DNA多聚酶进行逆转录 制造出新部分双螺旋的病毒DNA 病毒DNA被装入核壳后再被覆包膜释放出细胞或再循环成cccDNA 乙肝病毒复制的步骤 14 乙肝病毒的复制 15 乙肝病毒是怎么损伤肝脏的 乙肝病毒本身并不直接引起肝脏损伤肝细胞的破坏实际上由机体对病毒的免疫应答所造成乙肝病毒持续复制 免疫应答持续存在 肝细胞就持续受到破坏乙肝病毒的持续复制是造成肝脏疾病进展的最主要危险因素 16 乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因 HBV复制 疾病进展肝衰竭肝癌死亡肝移植 ChenC J etal JAMA2006 295 65 73GanemD23 47 58 17 乙型肝炎一般分为两种情况 急性肝炎 一般持续少于六个月 且结局一般为痊愈或快速进展为致命性肝衰竭 约有90 至95 感染乙肝病毒的患者属于急性病程慢性肝炎 即炎症过程持续超过六个月 乙型肝炎感染的临床病程 要点 急性肝炎的病程一般持续少于六个月 而慢性肝炎 即炎症过程持续超过六个月 发生慢性肝炎的可能性 感染年龄慢性肝炎的感染率新生儿90 1到5岁25 50 成人1 5 18 成人感染乙肝病毒后的慢性化更易发生于有免疫损害的个体的持续暴露 包括下述的患者 晚期肾脏疾病肿瘤性疾病 特别是需要服用免疫抑制剂的患者器官移植HIV感染营养不良酒精或其他原因引起的肝脏疾病 乙型肝炎感染的临床病程 19 cccDNA为共价闭合环状DNAcccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物 一旦它在肝细胞核内形成 就具有了高度的稳定性 可长期存在于肝细胞内 而且对目前的治疗药物耐受尽管cccDNA并非常规检测指标 仅在临床研究中检测 但持续和稳定的cccDNA是长期维持HBV慢性感染的关键因素 cccDNA的检测 共价闭合环状DNA 自身环绕的DNA的环形分子 由于其磷酸盐骨架无缺口以减轻内部张力 而允许DNA形成开放式的环状 20 HBVDNA水平可以用来监测患者对治疗的反应血清HBVDNA水平与疾病进展危险性正相关HBeAg阴性患者的HBVDNA水平常低于HBeAg阳性的患者HBeAg阴性患者 由于HBeAg在血清中不存在 或不能检测到 故HBVDNA是重要的诊断工具当检测到患者HBVDNA阳性时 其ALT水平可能正常或增高例如 一些出生时感染的患者 其ALT水平常保持正常直至成年后对于HBVDNA阳性的患者 其ALT水平常作为是否开始治疗的决定因素之一 HBVDNA 在HBeAg阴性的患者 由于HBeAg在血清中或存在 或不能检测到 故HBVDNA是重要的诊断工具 要点 21 肝功能的检测 严格意义来说 肝功能紊乱定义为肝细胞活性的丧失 据此定义 肝功能就可以采用检测血液中一些物质的水平来评估 这些指标包括 肝酶胆红素白蛋白凝血因子 22 肝酶 评估肝功能的关键酶包括丙氨酸氨基转移酶ALT天冬氨酸氨基转移酶AST 23 肝脏中AST的水平较ALT高 但与心脏及骨骼肌相比 肝脏中ALT占全身总ALT的比例很高大多数肝实质细胞疾病可以导致ALT水平升高的程度高于AST在早期乙型肝炎病毒感染时 ALT水平的升高程度与肝脏损害相关性较强患者康复后 ALT水平通常在1到4个月恢复正常 肝酶 24 ALT水平常持续性增高超过6个月提示慢性感染及持续性肝损伤在一些病例中 ALT水平轻度或中度增高可能是慢性乙型肝炎患者的唯一异常的生化指标ALT的突然增高 亦称为ALT爆发 常见于该病的骤然恶化 ALT爆发也可伴随HBeAg血清转化 这是由于免疫反应的突然增强引起肝脏损伤有时与血清中ALT水平的显著性增高有关 但肝脏轻度损伤可能仅伴有ALT水平的轻度增高或不增高尽管ALT水平可以反映肝脏的损伤程度 但却与预后无关而且 即使肝硬化已经发生 ALT水平也可能正常 因此并非肝脏进一步损伤的良好预测指标 肝酶 25 ALT和AST水平 指标 ALTAST 轻到中度异常 40IU L 国际单位 正常范围 显著异常 40IU L 5xULN 5xULN 200IU L 5xULN 200IU L 5xULN 注意 美国肝病协会认为ALT水平 2ULN为升高的最低限度 这一指标常用于决定治疗的依据 例如 根据美国肝病协会指导方针 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者 当ALT水平 2ULN 不需治疗 尽管一些专家并不同意这一原则最新的流行病学数据显示ALT处于20 30IU L的人群肝病死亡风险增高 因此很多专家认为应该降低ALT的正常上限值 美国消化病协会认为ALT的正常上限值应为男性 30IU L 女性 19IU L 国际单位 一些生物学指标的标准单位 如脂溶性维生素 A D E 一些激素 酶和疫苗 26 胆红素 一种胆汁中的色素 通常于红细胞裂解后产生该色素作为一种非水溶性化合物 称为间接或非结合胆红素 由血液进入肝脏在肝脏 非结合胆红素代谢后 水溶性增加 在分泌入胆汁前以结合胆红素或直接胆红素形式存在胆红素水平升高常提示血液疾病或肝脏功能紊乱病毒性肝炎的患者体内 大多数胆红素都是结合的胆红素 如果肝脏不能将血液中的胆红素清除 过多的色素就会产生黄疸 其特点为皮肤发黄 巩膜发黄 胆红素 直接胆红素水平 范围 正常轻到中度异常显著异常 水平 2 5mg dL 27 肝损害时合成白蛋白能力下降 慢性肝病时 因肝脏屏障能力降低 来自门静脉的各种抗原进入体循环刺激免疫系统 产生大量球蛋白 因此 白蛋白下降 球蛋白上升反映肝功能的显著损害如果白蛋白降至非常低的水平 血管中的液体就会渗透至周围组织中 称为水肿 白蛋白 白蛋白水平 范围 正常轻到中度异常显著异常 水平 3 5g dL 4 5g dL3g dL 3 5g dL 3g dL 28 肝脏合成很多蛋白质 以保持正常凝血功能凝血酶原时间是血液凝集所需要的时间 因此可以用来衡量血液中一些凝血因子的数量凝血酶原时间延长提示肝脏不能合成足量的凝血因子 因此血液需要更长时间才能凝固 凝血因子 凝血时间 范围 这些指标都是通用指南的标准 实际水平可因不同实验室而异 正常轻到中度异常显著异常 水平 17秒 29 肝脏影像学检测 当诊断乙型肝炎时 医生常常会给患者做一些非侵入性的影像检测 以收集肝脏的信息 其中包括下表描述的一些检测 肝脏影像学检测 检测项目 超声波检查法 B超 计算机断层扫描 CT 核磁共振 为诊断肝脏肿瘤的首选检查项目 准确检测肝脏大小及柔韧度 并可发现早期肿瘤 主要用于检测肝癌 30 肝活检 肝活检也可以用于评估肝脏损伤的程度 有助于肝脏疾病的分级及分期 包括纤维化程度肝活检为评估及确定治疗的基本组成部分 可以使得医生对患者肝脏情况有一个正确的了解和排除其他疾病在慢性乙型肝炎的患者中 分期常集中于肝硬化或纤维化的程度组织学分期包括评估肝脏损害及炎症的严重性 确定其活性是轻度 中度还是重度 31 肝纤维化 肝硬化 肝癌 正常肝组织 肝活检病理学检查能准确判断慢性肝炎的病变性质 32 肝活检 肝脏分级及分期的方案包括 Knodell评分及其改良版本Ishak评分法国科学家开发出来的METAVIR评分这些方案的应用因地区而异Knodell评分及Ishak评分Knodell评分是提示肝脏感染的严重程度的组织学活性指数Ishak评分是Knodell评分的改良版本 33 乙型肝炎治疗的目的 慢性乙型肝炎治疗的主要是持续抑制乙型肝炎病毒的复制 缓解肝脏疾病和改善临床预后 要点 乙型肝炎治疗的目的持续抑制乙型肝炎病毒的复制清除或最大限度持续抑制血清中HBVDNA至检测不到的水平HBeAg向HBeAg抗体的血清转化HBsAg向HBsAg抗体的血清转化缓解肝脏疾病ALT水平正常肝活检显示炎症减轻肝脏组织学改善改善临床预后降低肝硬化 肝功能衰竭 肝癌及需要肝移植的的危险提高生存率 34 乙型肝炎治疗的概述 用于慢性乙型肝炎治疗的药物见下表 治疗慢性乙型肝炎的药物 药物种类 分类 举例 核苷 酸 类似物 免疫调节剂 恩替卡韦替比夫定拉米夫定 阿德福韦酯替诺福韦 干扰素 干扰素 先灵 佩乐能 Peg干扰素a 2 先灵 派罗欣 Peg干扰素a 2 罗氏 佩乐能 是先灵公司上市的聚乙二醇干扰素 派罗欣 是罗氏公司上市的聚乙二醇干扰素 35 1胸腺素是胸腺分泌的激素的人工合成形式这种药物通过增强T细胞及自然杀伤细胞的活性而激活免疫系统在一些国家如中国 印度及柬埔寨 1胸腺素 商品名日达仙 用于乙型肝炎的治疗或作为乙肝疫苗的辅助物日达仙也可以联合干扰素 用于丙型肝炎的治疗日达仙可以单独或联合干扰素治疗乙型肝炎在III期临床试验中 日达仙每周两次皮下注射治疗乙型肝炎患者 应答率为24 36 而对照组应答率为12 25 日达仙可以单独或联合