恶性淋巴瘤医大 ppt课件.ppt

淋巴瘤 授课教师周道斌 讲授主要内容 概述病因和发病机制病理临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中 最易受累及的部位有淋巴结 扁桃体 脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大 可伴发热 消瘦 盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病 不同亚型的淋巴瘤其临床表现 病理类型 对治疗的反应和预后有很大的差异 概述 淋巴组织的构成 淋巴组织是血液系统的一部分 也是免疫系统的组成之一 淋巴器官 胸腺 骨髓 淋巴结 脾脏 扁桃体淋巴样组织 由淋巴细胞 浆细胞 巨噬细胞 网状结缔组织构成 分布于体内各处 恶性淋巴瘤的流行病学 淋巴瘤发病率为0 84 1 39 10万 居恶性肿瘤的第11位 中国 占全部肿瘤的4 美国 每年以3 5 的速度增加 淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚 与下列因素有密切关系感染因素 病毒感染如EBV HTLV HIV细菌感染如幽门螺旋杆菌免疫因素 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有较高程度的相关性理化因素环境污染 病因和发病机制 病理 淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤 Hodgkinlymphoma HL 和非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkinlymphoma NHL 两大类比较两类淋巴瘤的细胞学来源 病变部位 临床表现 染色体易位和治愈的可能性等 提示HL和NHL是两类不同的肿瘤 历史回顾 1 1893年Dreschfeld和Kundrat 霍奇金病和淋巴肉瘤2 1942年Gall和Mallory 六型3 1949年Jackson和Parker 四型4 1966年Rappaport分类 五型5 1974年Dorfman分类 10型6 1974年英国Bennet分类 10型7 1974 1992年Kiel分类 B T8 1975 1976年Lukes和Collins分类 B T9 1976年WHO分类 10 1978年英国淋巴瘤分类11 1979年日本淋巴瘤分类12 1982年工作方案 WF 低度 中度 高度 13 1994年修订的欧美分类 REAL 14 2001年WHO分类15 2008年WHO分类15 我国的分类 郑州分类 77年 洛阳分类 79年 上海分类 82年 北京分类 83年 成都分类 85年 遵义分类 99年 Lymphoma HodgkinLymphomaNonHodgkinLymphoma NHL HD NHL BasedonthehistologicalrecognitionoftheReed Sternbergcellinanappropriatecellularbackground LymphomaisdividedintoHDandNHL Thisclassificationisveryimportantforalotofpracticalreasons 霍奇金淋巴瘤 基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里 斯细胞 Reed Sternberg HL是一种独特的淋巴瘤类型 其瘤细胞的成分复杂 多呈肉芽肿改变 目前采用Rye会议方法分型 霍奇金淋巴瘤分型 NCCN 2006年 经典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞消减型结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 NHL的命名和分类极不一致 目前认为 淋巴细胞和组织细胞在组织发生 细胞形态以及功能上均有不同 淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞 加上NHL的明显异质性 使分类复杂多变 目前以免疫学和形态学为基础 将免疫组化 细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中 非霍奇金淋巴瘤 WHO的2000年分类 结合侵袭程度 能更好地理解分类B细胞肿瘤T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤B CLL 小淋巴细胞淋巴瘤覃样霉菌病 SS淋巴浆细胞性淋巴瘤成人T细胞白血病 慢性 滤泡性淋巴瘤 I II级 T细胞颗粒淋巴细胞白血病MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤毛细胞白血病侵袭性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病外周T细胞淋巴瘤 非特殊型滤泡性淋巴瘤 III级 血管免疫母细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞型淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型浆细胞瘤 骨髓瘤间变性大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病 急性 高度侵袭性淋巴瘤前B淋巴母细胞性前T淋巴母细胞性伯基特淋巴瘤 组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组 对1403例分类研究DLBCL31 滤泡性22 小淋巴细胞 CLL型 6 套细胞型6 周围T细胞6 边缘区B细胞MALT型5 余下各亚型均 2 滤泡性 22 弥漫大B细胞 31 ArmitageJOandWeisenbergerDD JClinOncol 1998 16 2780 2795 套细胞 6 外周T细胞 6 2 其他亚型 9 成人常见的NHL类型 复合淋巴瘤 13 小淋巴细胞 6 边缘带B细胞MALT型 5 边缘带B细胞结节型 1 淋巴浆细胞 1 我国则以弥漫大B细胞型和外周T淋巴细胞型为主 滤泡型及小淋巴细胞型明显低于美国 NHL生存率分组 ChanJKC HematologicalOncol 2001 19 129 150 边缘带B细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤 总生存率约75 淋巴浆细胞淋巴瘤 B CLL SLL 结内边缘带淋巴瘤 总生存率约55 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 Burkitt样淋巴瘤 总生存率约45 套细胞淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 总生存率 30 尽管近年来 对淋巴瘤的分类 型 进行了不断探索 提出了一些新的分型 但是这些分类仍然很繁杂 目前较普遍的作法 仍以工作分型为基础 参考上述分类 再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等 以便深入了解本病的本质特征 为以后选择治疗方案 判断预后提供依据 图 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞的弥漫侵犯 正常的淋巴结结构消失 HE染色 100倍 右下角插图为高倍镜视野 400倍 淋巴结肿大无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状 其中颈淋巴结肿大占大多数 左侧多于右侧 其次为腋下淋巴结肿大邻近器官压迫如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时 引起上腔静脉压迫综合征 压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难 腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻 压迫输尿管可引起肾盂积水 甚至产生尿毒症 临床表现 图 红圈示颈部淋巴结肿大 图 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大 全身症状有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状盗汗 体重减轻 皮肤瘙痒和乏力多见于HD患者 结外病变肝脾肿大 胃肠道病变 胸腔内病变 皮肤损害 图 箭头所示为皮肤T淋巴细胞性淋巴瘤 表现为皮脂膜炎样皮损 其他骨骼 神经系统 泌尿生殖系统病变以及骨髓浸润 胸腺 乳腺和甲状腺等 结外淋巴瘤的发生部位 胃肠道 42 9 鼻咽部 19 8 皮肤 9 9 肺 纵隔 5 5 神经系统 3 3 其它 内分泌腺 生殖器官 口腔及腮腺 肾脏 淋巴瘤临床表现多样 无典型临床表现霍奇金淋巴瘤以结内表现居多非霍奇金淋巴瘤结外病变多 表现更为多样 实验室检查 病理学检查血液学检查影象学检查染色体与分子学检查 病理学检查 病理检查的结果是诊断淋巴瘤的唯一依据尽可能手术切除完整的淋巴结无法手术时可穿刺针吸取得标本标本应立即送检 10 福尔马林固定须做免疫组织化学染色 血液学检查 有时具诊断价值血常规和白细胞分类骨髓穿刺流式细胞术 血液和骨髓象 大多无特异性 如骨髓象中发现R S细胞对诊断有帮助其他化验 ESRNAPLDH 霍奇金淋巴瘤 血液和骨髓象 白细胞多正常 伴有淋巴细胞绝对和相对增多 约20 NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病细胞遗传学及分子生物学检查 染色体异常 染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常 如t 8 14 t 14 18 等 分子生物学检查bcl 2或T细胞受体的基因重排等 非霍奇金淋巴瘤 病例1骨髓涂片 影象学检查 判断病变部位 广泛程度和疗效观察X线平片B超CTMRIPET 对慢性 无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能 主要依靠临床表现 影像检查及病理学检查详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况 X线和B超检查可了解肺部 纵膈及腹部等深部淋巴结病变 病理学检查证实或明确诊断病理学诊断 淋巴结穿刺与活检 诊断标准 淋巴结炎颈部淋巴结结核肿瘤转移性淋巴结肿大发热为主的淋巴瘤 应与结核 肺真菌病 败血症 感染性心内膜炎 风湿热及结缔组织病等鉴别 鉴别诊断 淋巴瘤是一组质性疾病 病理学上可分为多种亚型 同一亚型的治疗反应与预后也可能有很大不同 因此 在淋巴瘤确诊后要进一步作出临床分期和预后判断 然后制订治疗方案 分期 仅仅确诊HL及类型是不全面的 还必须确定病变累及的部位及范围 以便制定合理的治疗方案 HL的分期能很好的反映病变的程度及范围NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则 但由于NHL恶性程度很不均一 临床差别很大 所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性 淋巴瘤的分期 AnnArbou 1966 I期病变仅限于一个淋巴结区II期病变累及横膈同侧2个或更多的淋巴结区III期横膈上下皆有病变IV期一个或多个结外器官广泛受累 或有肝脏或骨髓受累 淋巴结区域图 表国际淋巴瘤预后指数 IPI 因素 表ECOG体能分级标准 PS 国际淋巴瘤预后指数 IPI 近年已有近70 霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存 其治疗成功主要归功于准确的分期 以及掌握了本病的播散方式和放 化疗选择 通常来说 霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗 而晚期应当与化疗联用或单用化疗 治疗 霍奇金淋巴瘤 HL的治疗原则 放疗 I或IIA期化疗 晚期手术切除复发 难治者行BMT 直线加速器剂量 根治剂量45Gy 4 6周预防剂量40Gy 4 5周放疗野 斗蓬野 锄形野 盆腔野次全淋巴结照射 全淋巴结照射韦氏环野注意事项 斗蓬野时应对喉 肱骨头 肺和脊髓进行保护儿童患者处于发育期 为防止放疗引起的发育障碍 放疗剂量应适当减低 照射野不宜太大 且要特别注意保护肺肾等重要器官 HL的放疗 主要适用于IB IIB IIIA IIIB IV期及纵隔大肿块的病例 目前ABVD方案已成为治疗HL最广泛应用的方案 HL的化疗 NHL传统的治疗原则 化疗放疗手术切除生物治疗 在选择治疗方案时应考虑的因素 病理分型病变分期与预后相关的因素 IPI或FLIPI 有无可能进行造血干细胞移植脏器功能经济状况患者意愿 1979年Rosenberg等根据组织学特点 治疗效果和予后 临床上将NHL分为两大类 惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 根据病理组织类型选择不同的化疗方案低度恶性组 该组I及II期放疗后可无复发 存活达10年 III及IV期患者中数生存时间也可达10年 且部分患者有自发性肿瘤消退 故主张尽可能推迟化疗 定期密切观察如病情进展或发生并发症者 可给COP或CHOP方案治疗 NHL治疗方案选择 中度恶性组 病理分期I期病人可单用放疗 II期以上采用以多柔比星 阿霉素 ADM 为主的化疗方案 在全身症状控制后 给予肿瘤所在区域的放疗高度恶性组 应以化疗为主 CHOP方案为中 高度恶性NHL的标准治疗方案 淋巴母细胞性淋巴瘤 采用白血病样治疗方案 难治性和复发性淋巴瘤 通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者 原则上应联合化疗 必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷 还可加用免疫调节剂以增强免疫功能 干扰素及其他生物治疗在NHL治疗中有一定地位 最近资料表明中度恶性NHL在 个疗程CHOP化疗中如再加干扰素 IFN 2a 可明显提高五年治愈率 近年来 应用人源化单抗 如CD20 美罗华 治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效 侵袭性淋巴瘤则采用CHOP 为首选治疗方案 自从1977年Rodrigue等报告CHOP方案治疗NHL取得92 的有效率 66 完全缓解率 以来 近三十年间CHOP始终是NHL的首选治疗方案 NHL经过治疗 多数患者可以获得缓解 但仅有部份病人能够治愈 以单克隆抗体为代表的生物治疗 改变了原有的治疗模式 与化疗相结合 提高了反应率 可能延长生存期 MabThera structure Chimericanti humanCD20monoclonalantibody VL C VH C 1 HumanconstantFcregion Humanconstant region Murinevariableregions Variableregion murineIgG1kappaanti CD20Constantregion humanIgG1heavychainandkappalightchain ADCC CDC Proliferationblock Apoptosis C1q CD55 FcgR CD59 NK Mo PMN Classicalpathway CR3 iC3b Synergy STAT3 IL 10 bcl 2 Multiplemechanismsofaction 对初治患者 惰性淋巴瘤多选用局部放疗或COP方案联合化疗 近年核苷类似物氟阿糖腺苷 福达华 也可作为首选药物 AdaptedfromHorning SeminOncol 1993 20 5suppl5 75 Patients Year 1987 19961976 19861960 1975 100 60 40 20 0 80 0 5 10 15 20 25 30 惰性淋巴瘤生存率斯坦福大学 1960 1996 CHOP 美罗华用于初治的滤泡型淋巴瘤 HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 1 1 Excluded 1 3 PD 1 2 SD 1 2 MR 76 75 PR 21 17 CR 97 93 ORR MabThera CHOP n 201 CHOP n 187 现代化 放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活 但对复发或持续未达缓解的患者长期生存改善不明显 随着造血干细胞移植技术的发展 恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段 一般来说年龄 60岁 一般状况尚可 无重要脏器严重功能损害 无严重或未控制的感染 无严重药敏史等 均可进行自身或异基因造血干细胞移植 造血干细胞移植 INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATIONINNORTHAMERICA2002 TRANSPLANTS 4 500 0 500 1 000 1 500 2 000 Allogeneic TotalN 7 200 Autologous TotalN 10 500 2 500 3 000 4 000 3 500 NHL MultipleMyeloma AML CML MDS OtherLeukemia Neuroblastoma Non MalignantDisease 7 INDICATIONSFORALLOGENEICBLOODANDMARROWTRANSPLANTATION 2002 Worldwide NUMBEROFTRANSPLANTS 0 1 000 2 000 3 000 3 500 4 500 Relateddonor TotalN 10 700 Unrelateddonor TotalN 5 300 2 500 1 500 500 4 000 CML ALL Lymphoma MDS MPS OtherLeukemia OtherCancer AplasticAnemia OtherNon malignantDisease AML 8 YEARS PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORFOLLICULARNON HODGKINLYMPHOMA 1996 2001 PROBABILITY YEARS P 0 0009 CR1 N 174 CR2 N 322 Neverinremission N 418 Relapse N 791 主要用于有骨髓浸润者初治耐药的中 高度非霍奇金淋巴瘤 NHL 以及AHSCT复发者 Allo HSCT移植适应证 NHL主要亚型的治疗建议 弥漫大B细胞型淋巴瘤 以CHOP或类CHOP方案为主 可配合局部放疗 无不良予后因素者 3 4个疗程即可 加用美罗华效果尚无定论 肿块 10cm或有其它不良予后因素 应予6 8个疗程 并联合用美罗华 60岁者可试用14天CHOP方案 高危患者最好行造血干细胞移植 复发者给予与CHOP无交叉耐药方案 如ICE ESHAP等 或进入其它临床试验 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的一线治疗方案 58 45 年 012345 59 47 62 70 51 57 83 68 总生存率 GELA研究 8CHOP R治疗 60岁初治侵袭性淋巴瘤 DLBCL 5年随访总生存 OS Coffier2004ASHAbstract1383 美罗华 CHOP CHOP 无事件生存率 年 012345 51 29 35 38 53 57 76 60 47 29 GELA研究 8CHOP R治疗 60岁初治侵袭性淋巴瘤 DLBCL 5年随访无事件生存 EFS 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的一线治疗方案 Coffier2004ASHAbstract1383 美罗华 CHOP CHOP p 0 0002 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 美罗华 类CHOP 类CHOP 20 40 95 86 总生存率 中位随访时间 23月 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的一线治疗方案 MInT研究 6CHOP类方案 R治疗 60岁初治侵袭性淋巴瘤 DLBCL 总生存 OS PfreundschuhM etal Blood2004 104 40a Abstract157 p 0 0002 0 5 10 15 25 30 35 45 50 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 月 100 美罗华 类CHOP 类CHOP 20 40 95 86 总生存率 中位随访时间 23月 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的一线治疗方案 MInT研究 6CHOP类方案 R治疗 60岁初治侵袭性淋巴瘤 DLBCL 总生存 OS PfreundschuhM etal Blood2004 104 40a Abstract157 滤泡型淋巴瘤 目前本型尚无法治愈 病理 或 级 根据病变广泛程度选择放疗或化疗 病理 级则与弥漫大细胞淋巴瘤治疗相同 期的 级FL给予放疗 辅以化疗并不增加总生存率 期的 级FL或腹腔有巨大包块者 给予化疗合并局部放疗或联合化疗 CVP为标准方案 增加美罗华可提高总反应率和无进展生存率 FND R或R CHOP方案也仅提高CR率和延长CR持续时间 FM对比CHOP RFS RFS Relapse freesurvive Zinzanietal JClinOncol2004 22 13 2654 2661 小淋巴细胞淋巴瘤 期烷化剂 或局部放疗 或等待 观察 期氟达拉滨 可联合应用美罗华 FCR可延长无病生存期复发者可重复一线