过滤芯完整性测试资料方案.ppt

filterintegritytest过滤器完整性测试 密理博中国有限公司生物制药工艺部 content讲座目录 whywedointegritytestforsterilefilter 为什么要对除菌滤器进行完整性测试 methodforit 完整性测试的方法有哪些 whybubblepointcouldreplacebacterialretentiontest 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验 whenshouldwedoit 什么时候进行完整性检测 bubblepointtheory 起泡点测试原理是什么 diffusiontesttheory 扩散流测试原理是什么 automaticintegritytester自动完整性测试仪 whatisfilterintegrity 什么是滤膜完整性 integralmembrane完整滤膜contaminant比膜孔大的污染物 non integralmembrane非完整滤膜contaminant比膜孔大的污染物 contaminantindownstream下游污染 nocontaminantindownstream下游没有污染物 whyintegritytest 为什么做完整性测试 commonsense通常理解filtrationisoftenthemostcriticalstepinanoperation过滤通常是操作的关键步骤confirmationofmanufacturersspecifications确认制造规格detectingleaksduetoo rings gaskets seals检测o形环 垫圈 密封垫的泄漏assuringthecorrectporesizefilter确认正确的过滤孔经assuringintegritybeforesterilization确认灭菌前完整性assuringintegrityaftersteamingorautoclaving确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性businesspractice商业惯例governmentguidelines regulations法规要求partofcorporatestandardoperatingprocedure公司标准操作规程auditingrequirement审计需要 regulationsaboutintegritytest法规中对完整性测试的规定 fdaguideline指南 2003 whateverfilterorcombinationoffiltersisused validationshouldincludemicrobiologicalchallengestosimulateworst caseproductionconditions 对于由一个或多个滤器组成的过滤系统 对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验 revisionofannex1toecguidetogmpforsterilemedicinalproducts 1997 欧盟对于无菌药品gmp指南的附件一 1997版 theintegrityofthesterilizedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasabubblepoint diffusivefloworpressureholdtest 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性 可以采用泡点 扩散流或压力保持的方法 fdaguidelineonsteriledrugproductsproducedbyasepticprocessing 1987 fda对于无菌操作生产的无菌药品的要求 1987版 normally integritytestingofthefilterisperformedafterthefilterunitisassembledandsterilizedpriortouse 完整性测试通常在过滤器安装 灭菌后使用前进行pdatechnicalreport 26pda技术报告26版 itgenerallyisregardedasacgmprequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse 现行的gmp要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试 regulationsaboutintegritytest法规中对完整性测试的规定 where whendoweintegritytest 何时和何地做完整性测试 whentodoit 什么时候做 beforesterilization灭菌前beforeuse使用前afteruse使用后 detectswhat 检查什么 faultyhousings外壳的问题out of theboxfailures包装以外的问题sterilizationinducedfailures灭菌的影响stressinducedfailures压力的影响 金标准 whataretheintegritytestingchoices 完整性测试的选择 regulatory qualityorganizationsneeddatafrombothtoassurereliableandpredictablefilterperformance法规和质量管理需要数据确保可靠和预知过滤器性能 destructivevs non destructivetesting破坏性和非破坏性测试 theremustbeacorrelationbetweenadestructiveandanon destructiveintegritytest破坏性和非破坏性测试两者必须有关联regulatoryrequirement法规需要fdaasepticguidelinesfda无菌指南validationjustificationfortheuseofatest测试应用的验证理由 integritytestingcorrelations完整性测试关联 bubblepointcanhaveadirectcorrelation起泡点有直接的关联 diffusion othertestscanhavean go nogo correlation扩散和其它测试有 通过 不通过 关连 whatnon destructiveintegritytestsareavailable 何种非破坏性测试合适 capillarybasedtests基于毛细管测试bubblepoint起泡点hydrocorr挤水法 水侵入法 corrtest水压法diffusivebasedtests基于扩散测试diffusion扩散forwardflow前向流pressurehold decay压力保持 衰减 bubblepointisthepressureatwhichgasdisplacesliquidfromthelargestsetoffilterporesandflowsrapidlythroughthefilter起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快速流出时的压力bubblepointindicatesthemagnitudeoftheforcesholdingliquidinthefilterstructure起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小theoldestnon destructiveintegritytest最传统的非破坏性测试 bubblepointintroduction起泡点介绍 bubblepointtest泡点测试 integral完整膜 non integral非完整膜 fullywetting完全润湿的膜 pressurelessthanbubblepoint上游压力小于泡点值 nomassgasfluidobserved没有大量气流出现 pressurelessthanbubblepoint上游压力小于泡点值 massgasfluidobserved破损出现的大孔保持力低 导致低于泡点即被吹干出现气流 largestpore bubblepointtestapplicability起泡点测试适用性 usefulforqualifiedmanualtestingoffilterslessthanapproximately2000cm 2 2sq ft 手动测试通常适用于过滤器面积小于2000平方厘米usefulforautomaticintegritytestersforfilterswithgasflowratesofupto100ml minorlimitoftheautomatictestersqualifications自动完整性测试仪适用于气体流速超过100毫升 分钟或自动测试仪的限定 bubblepointequation起泡点等式 thebubblepointisexpressedas 泡点可表达为4 k cos bp dwhere这里k shapecorrectionfactor形状校正因子 surfacetension表面张力 contactangle接触角d porediameter孔径 effectonbubblepointtest泡点的影响因素 dependsoncapillaryforces 依赖毛细管力membranematerial surfacetension contactangle effectivediameter 膜材料 表面张力 接触角 有效孔径起泡点说明 包括sop 应当包括filtertype过滤器类型wettingliquid湿润液体temperature温度minimumpressure最小压力 contactangle接触角的影响 solid liquidinteraction固 液相互作用changingthewettingfluidchangesthebubblepoint改变湿润液体会改变起泡点appliestodifferentwettingfluid不同的湿润液体differentsurfacechemistries不同的表面化学性pre usevs post usecomparison使用前和使用后比较mustknowtheeffectsofthechanges performflushingorconductproductbubblepointqualification必须知道变化的影响 进行冲洗或用产品泡点确认 twosterilizinggradefilterswithidenticalbacterialretentionclaimsandperformancehavethefollowingminimumbubblepointspecifications 两种无菌过滤膜用同一细菌截留有下列最小的起泡点规格 durapore pvdfcvgl 50psigchargeddurapore pvdfccgl 40psigasterilizinggradefilterhasisthefollowingminimumbubblepointspecifications 一种无菌过滤膜有下列最小的起泡点规格 water 50psig70 30ipa 18 5psighigherbubblepointtestvaluesdonotmeanbetterfilters高起泡点值并不是意味好的过滤膜checkthefiltermanufacturer svalidationguideforthedestructive non destructiveintegritytestcorrelation integritytestingtechniqueandbacterialchallengemethod检查过滤膜制造商对破坏性 非破坏性完整性测试关连的验证文本 完整性测试技术和细菌挑战理论膜没有洗干净可能影响到接触角而导致完整性测试失败 examplesoftheeffectofcontactangleandsurfacetensiononbubblepointvalues接触角和表面张力对起泡点值的影响实例 diffusiontestingintroduction扩散流测试介绍 gasdissolvesinliquidheldintheporesofafullywettedmembranefilter 气体溶解在完全湿润的滤器膜孔内的液体中apressuredifferentialwillgiveadifferentgasconcentrationacrossthefilter 膜压差造成跨膜气体浓度差resultsingasflowthroughtheliquiddissolvedinthefilterpores 结果使膜孔溶解的气体流出 下游气体 p2 上游压缩气体 p1 扩散流 z p1 p2 diffusiontest扩散流测试 integral完整膜 non integral非完整膜 fullywetting完全润湿的膜 pressureequal80 bp上游压力80 泡点值 downstreamgasflowrateislessthanspecification下游气流小于规定值 pressureequal80 bp上游压力80 泡点值 downstreamgasflowrateismorethanspecification破损出现的大孔会扩散更多气体使得下游气流大于规定值 largestpore diffusiontestingequation扩散测试方程 k p1 p2 a diffusion lwhere k diffusivity solubilitycoefficient扩散因子p1 p2 pressuredifferenceacrossthesystem系统两边的压力 membraneporosity膜开孔率l effectivepathlength有效膜孔长度a membranearea膜面积 areasonfordiffusiontesting什么情况下采用扩散测试 bubblepointdetectionbecomesharderasmembraneareaincreases随着膜面积增加起泡点检测变得困难needasmuchinformationaboutthefilteraspossible需要尽可能多关于膜的信息usediffusiontestingincombinationwithbubblepointtesting使用起泡点与扩散测试相结合 diffusiontestapplicability扩散测试适用性 forfilterswithgasflowrateof 100ml min过滤器扩散流速大于100ml minhighsurfaceareafilters大表面积过滤器thinmembranes薄的膜organicsolventwettedfilters有机溶剂湿润的过滤器diffusionalflowspecifications andthes o p shouldinclude 扩散速率说明 包括sop 应当包括filtertype过滤器类型wettingliquid湿润液体testgas测试气体temperature温度maximumacceptableflowrate最大接受流速 factorsaffectingdiffusiontests扩散测试的影响因素 wetting湿润度lowerorinconsistentfilmthicknessincreasesdiffusion低的和不均匀的薄厚会增加扩散fluid流体organicsolventshavehighdiffusionflowrates有机溶剂有较高的扩散流速gas气体carbondioxidehashighergasflowthanairornitrogen二氧化碳比空气或氮气有较高的扩散流速temperature温度80 higherflowrateat60degrees在 摄氏度流速高80 polypropylenecartridgetestedwithnitrogenat18 8psig 1 3bar 聚丙烯过滤器用氮气 18 8psig 测试acetone 390ml minipa 120ml minmessage changingsolventschangesdiffusionalflowpureorganicsolventshavehighdiffusionalflow改变溶剂可改变扩散流速 纯溶剂有较高的流速canmaskbubblepoints可能与起泡点相混 exampleofchangeddiffusionalflow举例 hydrophilicfilteristestedwithbothnitrogenandcompressedairat2 8bar 40psi nitrogen 8ml mincompressedair 10ml minmessage changingthetestgascangiveafalsediffusionalflowrate改变测试气体可以给错误的扩散流速 exampleofchangeddiffusionalflow举例 whatisthemaximumdiffusionalflowfora5x30 pleatedcartridgefiltersystem 10 element 13 3ml min30 element 39 9ml min5x30 elements 199 5ml minmessage forthesamedevice diffusionisdirectlyproportionaltosurfacearea相同的过滤器 扩散与膜面积成正比 exampleofchangeddiffusionalflow举例 diffusiontesting summary扩散测试总结 diffusiontestingmeasuresgasflow扩散测试测量气体流速atbubblepoint gasflowsrapidlythroughthelargestpore s 在起泡点 气体则快速通过最大的孔downstreamgasflow orupstreampressureloss cancomefrombothdiffusionthroughthewettedporesplusthegasflowthroughthe dry poreswhichhavereachedtheirbubblepoint下游气流 或上游压力损失 可以由扩散流和达到起泡点时流出 干 孔的气流两者引起 problemsforhydrophobicfilterintegritytestwithalcohol疏水滤膜采用有机溶剂进行完整性测试的问题 alcohol watermixturesareoftenuseddueto 酒精 水的混合物使用经常会导致cost成本高flammability有燃烧的危险highdiffusion高的扩散流secureareasandequipmentneeded需要可靠的区域及设备canbedifficulttoperformin situ很难在线操作someconcernswithresidualtestsolutionremaininginfilterholder pipeworkaftertesting在测试后 测试液体会残存在过滤器 管路中residualsolutionshouldberemovedbeforefiltersterilization灭菌前需要去除残存的液体 hydrocorrtestinghydrocorr测试 forcewaterunderpressureontothesurfaceofthefilter 把水灌在膜表面appliedpressureis integralfilterintrusionpressure加压至小于膜的水浸入压thewaterpressureismaintainedbutnotincreased 压力维持但不再加压pleatedstructurecompacts折叠式结构进一步压缩ifintegral theupstreampressurewillnotdropbelowapresetvalue 膜如果是完整的 上游的压力不会太快下降 integritytester hydrocorrtestresistancetowaterintrusion水浸入法测试 0 2 6 bar 0 10 20 time min installdrycartridge装上干的滤芯 fillupstreamw water在上游充满水 applypressureandhold加压并保持 measurepressuredecay测量压力衰减 pressurecausespleatstocompact resultinginapparentwaterflow压力导致折叠式滤膜进一步压缩 现象是有一定的水流 hydrocorrtestresults测试结果 afterinitialstabilization apparent waterflowforanintegralfilterisverylow在最初的稳定后 对于完整膜来说 水流是非常小的specificationsarecorrelatedtobacterialchallenge水流指标是与细菌挑战有关forintegralfilterthereisno actual waterflow实际上完整膜 没有实际的水流filterremainsdryanddoesnotrequiredryingbetweentestinganduse在测试与使用中 过滤膜维持干燥也不需要干燥 hydrocorrtestconsiderations测试的注意点 musthavealeak freesystem必须在一密闭系统内进行filtersmustbedryandclean过滤芯必须干燥且干净itisrelativelyeasytohydrocorrtest veryhydrophobic membranessuchasptfe对于疏水性很强的滤芯 例ptfe材质的膜 水浸入法是相当容易successfullytesting lesshydrophobic membranessuchaspvdfrequiresidealconditionsthatcanbedifficulttoachieveinactualbiopharmaceuticalprocesses在实际的生物制药工艺中 测试一些疏水性不强的滤膜 例pvdf膜是比较困难的temperaturechangesshouldbeminimized尽量减少温度的变化referencetestingisimportant相关的参考比较重要musthaveacompletevalidationpackage必须有一完整的验证文本valuesmustbecomprehensivelycorrelatedtomicroorganismchallenge数据必须与细菌挑战相关 troubleshootingdecisiontreeforintegritytest完整性测试失败处理措施 英文 替换过滤柱并且退回膜去分析 troubleshootingdecisiontreeforintegritytest完整性测试失败处理措施 中文 repeatwetting再湿润uselongerwetting使用更长的时间湿润usehigherpressure使用更高的压力湿润usehighertemperature使用更高的温度湿润wetwithanalcohol用酒精湿润replacestaticsoakwithdynamicflush用动态的冲洗取代静态的浸透 wettingsuggestions湿润建议 summary总结 bubblepointanddiffusion or forwardflow arebothvalidintegritytestsasperregulatoryagencies 起泡点 扩散流 或前向流 和hydrocorr是法规认可的完整性测试方法thechoiceofanintegritytestdependsonthetestingequipment thefiltermanufacturer thecompany sphilosophyandthetestingenvironment完整性测试的选择倚赖测试装置 过滤器制造商 公司体系和测试环境bubblepointprovidesadirectcorrelationtobacterialretention thecriticalperformancecharacteristic起泡点提供与细菌截留的直接关联 重要的性能特性diffusiontestingprovidesasensitivewaytodetermineintegrityforlargerareafilters扩散测试提供一个敏感方法来测试大面积过滤器 automatedintegritytesters自动完整性测试仪 whydopeopleuseautomatictesters为何用户会选用自动测试仪 abilitytoperformtestwithoutrisktodownstreamsterility可以在排除下游无菌状态受到影响的情况下操作postsiptesting可以在蒸气灭菌后操作hardcopyprintout有打印文本eliminateoperatorsubjectivity排除操作人员的主观因素validatable可验证的 postsipintegritytestingsip后的完整性测试 revisionofannex1toecguidetogmpforsterilemedicinalproducts 1997 欧盟对于无菌药品gmp指南的附件一 1997版 theintegrityofthesterilizedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasabubblepoint diffusivefloworpressureholdtest 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性 可以采用泡点 扩散流或压力保持的方法 fdaguidelineonsteriledrugproductsproducedbyasepticprocessing 1987 fda对于无菌操作生产的无菌药品的要求 1987版 normally integritytestingofthefilterisperformedafterthefilterunitisassembledandsterilizedpriortouse 完整性测试通常在过滤器安装 灭菌后使用前进行pdatechnicalreport 26pda技术报告26版 itgenerallyisregardedasacgmprequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse 现行的gmp要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试 automatedintegritytesting自动完整性测试 a duringintegritytestinggasmoleculesleavethesystemduetodiffusionorbulkflow在完整性测试中 气体流失的原因是扩散及穿孔后的流失b fewergasmoleculesupstreamresultsinlowerpressure 上游气体分子越少压力越低c allelsebeingconstant thechangeinpressurecanbeusedtodeterminethegasflowrate在其它参数保持稳定的状况下 压力的改变可以确定气体的流速 idealgaslaw理想气体定律 pv nrtwhere其中 p pressure压力v volume体积n numberofgasmolecules气体分子数r gasconstant气体常数t temperature温度keypoint thepressureinaclosedsystemisdirectlyrelatedtothenumberofgasmoleculesinthesystem 关键点 在密闭系统内 压力直接与气体的分子数有关 relatingpressuredecaytogasflowrate压力衰减与气体流速的关系 gasflowratecalculation气体流速计算where其中n gasflowrate气体流速 p pressuredecay压力衰减ttest time min 时间patm atmosphericpressure大气压vu housingvolume cc 外壳体积 howautomatictestersdetermineintegrity完整性测试仪如何工作 dependentonupstreamvolume依据上游体积dependentongasflowcurvepropertiesofthefilter依据过滤器的气体流量曲线diffusionisgasflowmeasurementatasinglepressure扩散是在单一压力下测量的气体流bubblepointisadeterminedbymeasuringgasflowm