含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成及生物活性.pdf

第 2 7卷 第 2期 2 0 1 0年 2月 应 用 化 学 C HI NE S E J 0URN AL OF AP P L I ED C HEMI S T R Y V0 l 2 7 No 2 F e b 2 0 1 0 含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成及生物活性 郑 辉 刘运奎 赵 卿 徐振元 杭州师范大学材料与化学化工学院杭州 浙江工业大学化学工程与材料学院杭州 3 1 0 0 1 4 摘要为了寻找具有生物活性的新化合物 以氟乙酸甲酯 氰乙酰胺和甲酸乙酯为起始原料 经环合 氯化 水解 酰氯化等反应合成了含氟吡啶酰氯中间体 再与醇类和酚类反应合成了一系列含氟吡啶羧酸酯类化合 物 总收率约 3 8 其结构经 H N MR C N MR I R M S及元素分析测试技术确证 初步杀虫抑菌活性测试表 明 部分化合物 le li 1 j 和 1 k在 5 0 0 m g L浓度下 对淡色库蚊的杀死率在 6 1 9 1 0 0 之间 但对几种受 试植物病菌 的抑制 活性 很 差 化 合 物 1 k活性 最好 在 5 0 0 m g L时对 粘 虫 a r m y w o r m 和淡 色 库 蚊 cu l e x m o s q u it o 的杀死率均为 1 0 0 初步构效关系分析表明 芳杂环酚的该类化合物有较好的活性 而脂肪醇的该 类化合物无活性 关键词含氟化合物 吡啶杂环 羧酸酯类 生物活性 中图分类号 0 6 2 6 2 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 0 0 5 1 8 2 0 1 0 0 2 0 1 6 4 O 5 DOI 1 0 3 7 2 4 S P J 1 0 9 5 2 0 1 0 9 0 1 64 含氮杂环化合物尤其是含吡啶杂环化合物 由于其在生物体 内具有较强的生理活性而在新药研发 中受到广泛关注 J 已成功开发很多品种如吡虫啉 啶虫脒 烯啶虫胺等 氟原子在生物体内具有模 拟效应 电子效应 阻碍效应 渗透效应等 在化合物中引入氟原子有可能产生较好 的生物 活性 因此含 氟化合物的研究也十分活跃 o J 据此也开发了很多新农药 如氟吗啉 肟菌酯 锐劲特等 鉴于羧酸酯 类化合物在农药 中的广泛应用 7 结合本实验室在开发含 吡啶杂环新农药方面的工作 J 本文将氟 原子引入到吡啶杂环上 设计并合成了 1 1 种含氟吡啶羧酸酯类化合物 1 a lk 测定了它们对植物害 虫和病菌的抑制活性 合成路线如 S ch e m e 1 所示 FCH2 COOCH3 HCOOCH2 CH3 CH ONa H 旦 三 o c la lk R 一 CH3 CH2 CH3 Cl a lco h o ls p h e n o ls Cl c c C C H 3 c Cl CI C 17J S che me 1 S y nt h e t ic r o u t e o f t it le co mpo un ds o l l F c l c 1 l N o 2 CH 卜 Ac 1 实验部分 1 1 仪器 和试 剂 B r u k e r A C 5 0 0型核磁共振仪 德国B r u k e r 公司 B r u k e r E q u i n o x 5 5 型红外光谱仪 德国B r u k e r 公 2 0 0 9 0 2 2 0收稿 2 0 0 9 05 2 8修 回 国家 九七三 计划 2 0 0 3 C B 1 1 4 4 0 0 长三角重大科技联合攻关 2 0 0 4 E 6 0 0 5 6 资助项 目 通讯联系人 徐振元 男 教授 E ma i l ch r c z j u t e d u cn 研究方 向 绿色化学合成 新药创制 第 2期 郑辉等 含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成及生物活性 司 A g i l e n t 6 8 9 0 N G C 5 9 7 3 N M S型色质联用仪 美国 A g i l e n t 公司 H P 5 M S为色谱柱 P e r k i n E l m e r S e r ie s I I 2 4 0 0型元素分析仪 美 国 P e r k in E lme r 公 司 薄层层 析硅胶 G F 一 2 5 4 青 岛海洋化工 有限公 司 所用试剂均为分析纯或化学纯 1 2 合成 合成 目标化 合物所需 酰氯参 考文 献 1 1 1 2 方法制 得 在 2 5 m L单 口圆底 烧瓶 中加入 0 2 3 g 1 m m o 1 酰氯 加入 5 mL二氯甲烷搅拌使之溶解 滴人等摩尔相应 的醇类 酚类 室温搅拌 3 4 h T L C 跟踪反应物斑点消失 展开剂为 环己烷 乙酸乙酯 2 1 脱溶 T L C分离 展开剂 同前 得到 目 标化合物 1 1 3生物活性测试 对农作物害虫和病菌的杀死和抑制活性按 国家南方农药创制中心生测标准程序 进行 杀虫活性的测试对 象为粘虫 A r m y w o r m 苜蓿蚜 A p h i s me d ica g in is k o ck 朱砂 叶螨 T e t r a n g y ch u s cin n a b a r i n u s 和淡色库蚊 cu le x m o s q u it o 分别采用玉米 叶浸 药法 粘 虫 浸渍法 和幼 虫浸液法 孑 孓 2 4 h后观察死亡虫数 重复 3次 计算死亡率 杀菌活性 的测试对象为黄瓜 白粉病菌 S p h a e r o t h e ca f i g in e a 黄瓜炭 疽病菌 C o lle t o t r i ch u m la g e n a r iu m 黄瓜灰 霉病菌 B o cin e r e a 小麦赤 霉病 菌 G ib b e r e lla z e a e 玉米小斑病 菌 H e l min t h o s p o r i u m m a y d i s 水 稻稻瘟病 菌 P ir i cu la r i a o r y z a e 和水 稻纹 枯病菌 R h i z o ct o n i a s o la n i 采用活体盆栽法测试 以黄瓜 白粉病 菌为例 用培养约 1 4 d的一叶期黄瓜 幼苗 先喷雾接种约 1 O万个 m L黄瓜 白粉 病原菌孢子 悬浮液 置于 2 5 2 8 的恒温室 中光照培养 2 4 h 喷药处理后 再置于 2 5 2 8 的恒温室中光照培养诱 导发病 5 d后 调查病株数 与空 白对照 按 防治效果 空 白对照叶上病斑数 一处理叶上病斑数 空白对照叶上病斑数 x 1 0 0 计算 重复 4次 取平均值 2 结果与讨论 2 1 目标化合物合成 合成 目标产物时 选择了不同的脂肪醇类 碳芳环酚类 以及含吡啶杂环酚类 脂肪醇类化合物与酰 氯反应得到化合物 1所需反应时间稍短些 而碳芳环酚类和吡啶杂环酚类需时较长 这是 由于烷基具有 一 定的给电子效应 使得氧原子上具有较大 的电负性 因而具有更强的亲核性 易于进行酯化反应 而芳 环上的 7 r电子 因与氧原子上的孤对 电子共轭而使氧原子上的电子云密度降低 因而亲核性较弱 酯化 反应时间较长 合成 目标产物需要 5步反应完成 第 1 步 的环合反应 收率约为 9 0 第 2步的氯化反应 收率约为 8 0 第 3步的水解反应收率约为 7 5 第 4步的酰氯化反应收率约为 9 0 最后一步的酯化反应收率 约为 8 0 所以总收率约 3 8 2 2波谱 解析 目标化合物 H N MR谱中 吡啶环 4位 C上 的 H原子化学位移在 6 7 9 2 8 2 9之 间 它与 5位 C 上 F原子存在较强的耦合作用 耦合常数 为 7 0 7 6 H z 与文献值相近 在 C N MR谱中 吡啶环 上与 F原子相连的 5位 C原子同样受到较强 的耦合作用 其化学位移 6 1 5 2 1 9 1 5 3 6 7之间 耦合常 数 为 2 6 0 0 2 6 2 5 H z 与文献值相近 I R谱 图中 在 1 7 4 0 1 7 6 0 e m 区域均明显存在羧酸酯羰 基键 c O 伸缩振动吸收峰 与理论值比较吻合 各 目标化合物表征数据如下 化合物 la I R o cm 3 0 7 4 2 9 5 6 2 9 2 7 2 8 5 5 1 7 4 7 1 5 9 4 1 5 5 6 1 4 3 9 1 4 0 8 1 2 6 9 1 2 2 1 1 1 4 4 1 1 1 1 1 0 1 3 H N MR C D C 1 3 5 0 0 MH z 6 3 9 1 s 3 H 7 9 6 d J 7 5 H z 1 H C N MR C D C 1 3 1 2 5 MHz 6 5 3 1 9 1 2 6 2 7 1 2 8 4 7 d F c 2 1 2 5 H z 1 4 0 5 9 d J F 2 1 2 5 I I z 1 4 3 5 7 d t F I c 3 7 5 H z 1 5 3 4 3 d J F c 2 6 1 2 5 Hz 1 6 2 7 2 MS 7 O e V m z 2 2 3 M 元素分析 计算值 C 3 7 4 2 3 7 5 3 H 1 7 5 I 8 0 N 6 3 2 6 2 5 化合物 1 b I R cm 3 0 7 3 2 9 8 5 2 9 2 9 2 8 5 6 1 7 4 2 1 5 9 4 1 5 5 6 1 4 0 8 1 2 6 6 1 2 1 9 1 1 4 5 1 1 0 9 1 0 2 5 H N MR C D C 1 3 5 0 0 MH z 6 1 3 3 t J 7 0 H z 3 H 4 3 4 d J 7 0 H z 2 H 7 9 3 d l6 6 应 用 化 学 第 2 7卷 J 7 0 H z lH C N MR C D C 1 3 1 2 5 MH z 6 1 3 9 7 6 2 5 6 1 2 6 6 9 1 2 8 3 7 d 2 J F 2 1 2 5 H z 1 4 0 3 0 d F c 2 0 0 H z 1 4 3 4 3 d I F I c 3 7 5 H z 1 5 3 4 1 d t F I c 2 6 2 5 Hz 1 6 2 2 6 MS 7 0 e V m z 2 3 7 M 元素分析 计算值 C 4 1 O 0 4 0 3 6 H 2 4 3 2 5 4 N 6 O 1 5 8 8 化合物 1 c I R o r e m 3 0 7 4 2 9 6 9 2 9 3 0 2 8 5 6 1 7 4 2 1 5 9 4 1 5 5 5 1 4 0 8 1 2 6 7 1 2 4 2 1 1 7 8 1 1 4 5 1 1 1 0 H N MR C D C 1 3 5 0 0 Mt t z o 9 4 t 7 5 H z 3 1 1 1 6 8 1 7 6 m 2 H 4 2 3 t J 6 5 H z 2 H 7 9 3 d J 7 5 H z 1 H C N MR C D C 1 1 2 5 MH z 6 1 0 3 7 2 2 5 8 6 8 1 1 1 2 6 7 5 1 2 8 4 0 d 卜c 2 1 2 5 H z 1 4 0 2 9 d l F c 2 0 0 H z 1 4 3 3 9 d J 卜c 3 7 5 H z 1 5 3 4 2 d J F c 2 6 1 5 H z 1 6 2 3 8 M S 7 0 e V m z 2 5 1 M 元素分析 计算值 C 4 2 9 3 4 2 8 8 H 3 1 1 3 2 0 N 5 5 9 5 5 6 化合物 ld I R o e m 3 0 7 3 2 9 6 8 2 9 3 6 2 8 5 9 1 7 4 0 1 5 9 9 1 5 5 7 1 4 0 9 1 2 5 9 1 2 3 8 1 1 8 2 1 1 4 9 1 1 1 6 H N MR C D C 3 5 0 0 MH z 8 1 5 8 s 9 H 7 8 9 d J 7 5 Hz 1 H c N MR C D C 1 3 1 2 5 MHz 6 2 7 9 8 8 4 3 2 1 2 8 1 4 d 卜c 2 2 5 H z 1 2 8 4 5 1 3 9 8 0 d F I c 2 1 2 5 H z 1 4 3 0 0 d 卜c 3 7 5 H z 1 5 3 5 2 d r I c 2 6 0 0 Hz 1 6 1 7 0 MS 7 0 e V m z 2 6 5 M 元素分析 计 算值 c 4 5 2 1 4 5 1 4 H 3 3 9 3 7 9 N 5 3 0 5 2 6 化合物 1 e I R o e m 3 0 8 6 2 9 2 3 2 8 6 4 1 7 5 7 1 5 8 6 1 5 5 3 1 4 5 4 1 3 8 6 1 2 1 6 1 1 7 0 1 0 9 5 H N M R C D C 1 5 0 0 M Hz 6 7 3 6 7 5 4 m 1 H 7 2 1 7 2 5 m 1 H 7 3 l 7 3 6 m 1 H 8 2 8 d J 7 6 H z 1 H C N MR C D C 1 3 1 2 5 MH z 6 1 2 4 3 3 1 2 7 5 8 1 2 8 9 0 d J F c 2 2 4 H z 1 2 9 0 2 1 3 2 9 2 1 3 5 9 6 1 3 8 4 6 d t F c 2 0 5 H z 1 4 1 9 8 d F I c 3 1 5 Hz 1 4 3 7 8 1 5 3 5 4 d F c 2 6 2 3 H z 1 5 9 6 9 1 6 2 4 7 MS 7 0 e V m z 3 5 5 M 元素分析 计算 值 C 4 1 0 1 4 0 6 0 H 1 1 8 1 1 4 N 4 0 2 3 9 5 化合物 1 f I R o e l n 3 0 8 4 2 9 2 7 1 7 6 0 1 5 9 4 1 5 1 9 1 4 4 8 1 3 4 0 1 2 8 8 1 1 6 7 1 0 9 3 H N MR C D C I 5 0 0 MH z 8 7 4 6 d J 7 2 Hz 2 H 8 1 6 d J 7 2 H z 2 H 8 2 4 d J 7 5 H z 1 H C N MR C D C I 3 1 2 5 MH z 8 1 2 1 9 2 1 2 5 2 2 1 2 8 1 6 d J F c 2 1 5 Hz 1 4 1 8 2 d F c 2 1 2 5 t t z 1 4 4 0 2 d F I c 3 7 5 I lz 1 4 5 7 6 1 4 6 2 8 1 5 2 1 9 d F c 2 6 0 0 H z 1 5 6 4 2 1 6 6 3 2 MS 7 0 e V m z 3 3 o M 元素分析 计算值 C 4 3 7 8 4 3 5 3 H 1 5 7 1 5 2 N 8 4 2 8 4 6 化合物 lg I R o e m 3 0 7 2 2 9 8 2 2 9 4 5 2 8 6 2 1 7 5 8 1 5 9 4 1 5 6 7 1 4 5 3 1 2 5 6 1 1 6 2 1 1 3 4 1 1 0 7 H n ml C D C 1 5 0 0 MH z 6 2 5 6 S 3 H 6 9 1 d J 7 2 H z 2 H 7 9 2 d J 7 2 H z 2 H 8 2 2 d J 7 6 H z 1 H c N MR C D C 1 3 1 2 5 MH z 2 3 0 2 1 1 5 3 7 1 2 1 5 3 1 2 8 8 2 d F c 2 1 8 H z 1 2 9 5 4 1 3 5 3 6 1 4 1 8 4 d 卜c 2 0 5 H z 1 4 4 3 2 d r I c 3 2 5 H z 1 5 3 5 8 d 卜c 2 6 1 6 H z 1 5 4 8 6 1 6 0 8 8 1 7 2 2 4 MS 7 0 e V m z 3 4 3 M 元素分 析 计 算值 c 4 9 0 3 4 8 8 6 H 2 1 9 2 3 4 N 4 1 4 4 0 7 化合物 1 h I R o e m 3 0 7 4 2 9 2 7 2 9 3 6 2 8 5 5 1 7 4 4 1 5 9 3 1 5 5 3 1 4 5 1 1 4 1 2 1 2 6 0 1 2 3 8 1 1 7 1 1 1 4 1 1 0 2 5 H N MR C D C 1 5 0 0 MH z 8 3 0 5 s 3 H 3 0 7 S 3 H 7 6 8 S 1 H 8 2 9 d J 7 5 H z 1 H C N MR C D C 1 1 2 5 MH z 6 4 1 3 0 4 1 4 2 1 1 1 5 2 1 1 7 7 6 1 2 8 1 3 d l F c 2 1 2 5 H z 1 3 0 1 3 1 4 1 6 6 d F c 6 2 5 H z 1 4 2 0 6 d t 卜c 2 0 0 H z 1 4 2 6 7 1 5 0 3 8 1 5 3 6 4 d I F c 2 6 1 2 5 H z 1 5 5 9 9 1 5 9 3 4 m s v 0 e V m z 3 9 9 M 元素分析 计算值 c 3 9 8 9 3 9 1 3 H 1 9 3 2 0 2 N 1 0 7 8 1 0 5 3 化合物 1 i I R o e m 3 0 7 1 2 9 2 7 2 8 5 5 1 7 4 5 1 6 4 3 1 5 8 9 1 5 5 4 1 4 9 4 1 4 0 8 1 3 8 2 1 2 4 1 1 1 9 2 l 0 9 0 H N MR C D C l3 5 0 O MH z 6 0 8 8 t 7 0 H z 6 H 3 4 6 q 7 O H z 4 H 7 6 6 s 1 H 8 2 7 d 6 5 H z 1 H C N MR C D C l3 1 2 5 MHz 6 1 3 4 8 4 4 7 4 1 1 0 6 0 1 1 7 3 8 l2 8 1 2 d l F c 2 1 2 5 H z 1 3 0 1 3 1 4 1 9 4 d F c 2 0 0 H z 1 4 2 3 4 1 4 2 8 8 d F c 3 7 5 H z 1 5 3 6 5 d F c 2 6 1 2 5 H z l5 4 4 8 1 5 9 4 0 1 6 2 6 l M s 7 0 e V m z 4 2 7 M 元素分析 计算值 第 2期 郑辉等 含氟吡啶羧酸酯类化合物的合成及生物活性 1 6 7 C 4 2 0 9 4 2 1 8 H 2 2 3 2 8 3 N 9 9 2 9 8 4 化合物 1 j I R cm 3 4 3 0 3 0 7 3 2 9 2 8 2 8 5 6 1 7 4 2 1 5 9 8 1 5 5 7 1 4 4 5 1 4 0 7 1 2 6 6 1 2 4 2 1 2 1 9 1 1 1 0 1 0 2 5 H N MR C D C 1 5 0 0 MH z 1 3 5 d J 7 5 H z 6 H 4 4 1 4 4 6 m 1 H 4 8 3 d J 7 0 H z 1 H 7 5 7 s 1 H 8 0 0 d J 7 5 H z 1 H C N MR C D C 1 3 1 2 5 MH z 6 2 2 5 9 4 3 5 3 1 0 7 4 2 1 1 6 9 8 1 2 6 9 1 d F c 2 2 5 H z 1 2 7 4 5 1 2 8 0 3 1 3 9 8 2 1 4 0 7 1 d l F c 2 0 0 Hz 1 4 3 7 6 d J F r 3 7 5 H z 1 5 1 2 4 1 5 3 6 7 d J F c 2 6 2 5 Hz 1 6 2 6 5 MS 7 0 e V m z 4 1 3 M 元素分析 计算值 c 4 1 0 5 4 0 7 1 H 2 3 2 2 4 4 N 9 9 5 1 0 1 7 化合物 1 k I R ff cm 3 0 7 2 2 9 2 5 2 8 5 6 1 7 4 0 1 5 8 9 1 5 5 4 1 4 4 0 1 4 0 8 1 3 8 0 1 2 6 6 1 2 4 0 1 1 1 8 1 0 4 2 H N M R C D C 1 5 0 0 MH z 6 1 2 8 d J 7 2 H z 6 H 3 9 8 s 3 H 5 2 7 5 4 2 m 1 H 6 1 8 s 1 H 8 0 0 d J 7 6 H z 1 H C N MR C D C 1 1 2 5 MHz 2 1 3 4 2 4 7 5 2 9 4 2 1 0 9 1 2 1 2 6 4 5 d F c 2 1 2 5 Uz 1 2 8 0 3 1 3 2 7 6 1 3 8 7 6 d l 卜c 2 0 5 Hz 1 4 4 7 3 d t 卜c 3 7 5 Hz 1 5 2 8 5 d l 2 6 2 5 H z 1 6 2 4 6 1 6 9 7 5 1 7 1 3 4 MS 7 0 e V m z 4 1 3 M 元 素分析 计 算 值 C 4 9 0 5 4 8 8 6 H 3 4 0 3 5 1 N 1 2 3 5 1 2 2 1 2 3生物 活性 生物活性测试结果表明 部分 目标化合物有一定的杀虫和抑菌活性 表 1 其中化合物 1 e 1 i和 1 j 在 5 0 0 m g L浓度时 对淡色库蚊有 6 1 9 8 9 2 的杀死率 化合物 1 e对黄瓜炭疽病菌也有一定的抑 制活性 脂肪醇酯化合物中只有化合物 1 b在 5 0 0 m g L时对黄瓜 白粉病 菌有 1 7 的抑制率 吡啶酚 酯类化合物活性要好于碳芳环酚酯类化合物 尤其以化合物 1 k在 5 0 0 m g L时对粘虫和淡色库蚊有 1 0 0 的杀死率 且对黄瓜 白粉病菌有 1 7 的抑制率 初步构效关系分析表明 芳杂环酚酯类化合物的 杀虫抑菌活性好 而脂肪醇酯无活性 可能是由于在吡啶羧酸上引入具有芳香性 的芳杂环结构增加了 目 标化合物对害虫和病菌靶标 的抑制 引入无芳香性 的脂肪醇则无 明显杀虫抑菌活性 因此 引入芳香环 是 目标化合物有活性的必要条件 含芳香环 的化合物 lf 1 g和 lh并未表现 出活性 说 明 目标分子进入 生物体内可能是含氟吡啶环与引入的芳香环 同时发挥作用而产生活性 进一步的构效关系分析和化合 物结构优化工作正在进行 表 1 部分化合物 1的生测结 果 Ta ble 1 Biolog ical r e s ult s of pa r t ia l compo unds 1 本 文生测 活性委托 国家南方农 药创制 中心上海基地上海 市农 药所 测试 特此感谢 参考文献 1 Z H O N G B i n 钟滨 L I Z h e n g M in g 李正名 H A N L i a n g 韩亮 WA N G S u H u a 王素华 C h in e s e J A p p l C h e m 应 用化学 J 2 0 0 5 2 2 1 2 1 3 5 4 2 Y A N G J i C h u n 杨吉春 D I A O J ie 刁杰 G E T o n g 葛童 L I U C h a n g li n g 刘长令 A g r o ch e m i ca l s 农药 J 2 0 0 7 4 6 1 1 3 X I A O G u o Min 肖国民 F i n e C h e m I n d R a w Ma t e r I n t e r m e d ia t 精细化工原料及 中间体 J 2 0 0 7 5 7 4 X U J i e 徐杰 Z H A N G We i 张伟 F in e C h e m I n d R a w Ma t e r I n t e r m e d ia t 精 细化工原料及 中间体 J 2 0 0 6 1 0 4 5 Z H A N G G u a n g Z h o n g 张广忠 Y A N G Y a n 杨燕 H A O A i Y o u 郝爱友 O r g a n o F l u o r i n e I n d 有机氟工业 J 2 0 0 4 2 2 8 6 L I U C h a n g L i n g 刘长令 F ine a n d S p e ci a lt y C h e m 精细与专用化学品 J 2 0 0 0 8 6 3 1 6 8 应 用 化 学 第 2 7卷 7 L I U C h a n g L in g 刘长令 A g r o ch e mi ca l s 农药 J 1 9 9 6 3 5 1 0 3 2 8 B A O We n J u a n 包文娟 wu Y o n g G u o 吴永果 M A O C h u n H u i 毛春晖 C H E N Min g 陈明 H U A N G M in g Z h i 黄明智 F n e C h e m ln t e r m e d i a t 精细化工中间体 J 2 0 0 7 3 7 4 9 9 Z H E N G H u i 郑辉 L I U Y u n K u i 刘运奎 Y E G a o Y i 叶高艺 X U D a n Q i a n 许丹倩 x u Z h e n Y u a n 徐振元 A g r o ch e m i ca l s 农药 J 2 0 0 7 4 6 9 5 9 6 1 0 Z HE N G H u i 郑辉 L I U Y u n K u i 刘运 奎 L I Y a n B o 李艳 波 X I A O L i a n g 肖亮 X U Z h e n Y u an 徐振 元 C h i n e s e J P e s t S ci 农药学学报 J 2 0 0 7 9 3 2 1 5 1 1 Y A N G X i a o G a n g 杨小钢 L I Z o n g Q in g 李宗清 L I C h a n g S h e n g 李常胜 L U O Y o n g 罗勇 Z H O U X ia o L u 周 晓路 J H u b e i U n i v N a t S ci 湖北大学学报 自然科学版 J 1 9 9 9 2 1 4 3 6 7 1 2 T o mi t a k K T s u z u k i Y S h i b a m o r i K T a s h i m a M K a j i k a w a F S a t o Y K a s h im o t o S C h ib a K K a t s u h ik o H J Me d C h e m J 2 0 0 2 4 5 2 5 5 5 6 4 1 3 Ma g a li V 1 a d im ir L G e r a n d P G u g li e l me t t i R S a m a t A T e t r a h e d r o n J 2 0 0 2 5 8 4 2 8 5 4 3 S y nt he s is a n d Bio lo g ica l Act iv it y o f Fluo r in e S u bs t it u t e d Py r id ine He t e r o cy clic Ca r b o x y la t e Co mp o un d s Z H E N G H u i L I U Y u n K u i Z H A O Q in g x u Z h e n Y u a n C h e m is t r y C h e m ica l E n g in e e r in g C o lle g e o fMa t e r ia l H a n g z h o u N o r ma l U n iv e r s i t y H a n g z h o u C o l le g e of C h e m i ca l E n g in e e r in g Ma t e r ia l s Z h e j ia n g U n iv e r s i t y of T e ch n o lo g y H a n g z h o u 3 1 0 0 1 4 Ab s t r a ct I n t h e s e a r ch o f b io a ct iv e co mp o u n d s a s e r i e s o f fl u o r in e s u b s t it u t e d p y r