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痛风与高尿酸血症的管理 成都军区总医院内分泌科艾智华 高尿酸血症与痛风 高尿酸血症 HUA 的诊断标准 无论男女 空腹血尿酸水平 416umol L 7mg dl 痛风 gout 是一种单钠尿酸盐 monosodiumurate MSU 沉积所致的晶体相关性关节病 痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病 血尿酸的正常水平正常嘌呤饮食状态 男3 5 7mg dl 女2 5 6mg dl 416 357umol L 1mg dl 59 45umol L 相关指南与共识 原发性痛风诊断和治疗指南 中华医学会风湿病学分会 2011年 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会循证医学专业委员会 2010年 2007欧洲抗风湿联盟 EULAR 痛风治疗12项建议2011RecommendationsfortheDiagnosisandManagementofGoutandHyperuricemia ACR AmericanSocietyofClinicalRheumatologists 病例资料 病史 肖 男性 42岁 司机汉族 四川广汉市向阳镇高寿村6组入院时间 2012 05 12主诉 发现血尿酸升高15年 反复关节肿痛10年 手指破溃1周 现病史 患者15年前查体时发现血尿酸增高 没有重视和治疗 10年前开始反复出现双足第一跖趾关节红肿 疼痛 活动障碍 常于受凉后 潮湿天气 劳累后出现 每年发作两三次 在诊所经 消炎 止痛 等治疗后可缓解 具体药物不详 近4年患者症状逐渐加重 逐渐累及整个足部 双侧踝关节 膝关节 手指关节 肘关节等 发作频率逐渐增加 每月发作2 4次 甚至无明显间歇 并逐渐在上述部位出现多个大小不等的白色结节 期间患者常自行挤破结节部位 反复给予 抗炎 止痛 中药 等治疗 上述症状反复发作并逐渐加重 近1年患者无明显诱因出现口干 多饮 每天喝水3000ml 夜尿增加 2 3次 晚 10余天前患者右手中指出现红肿 疼痛 1周前出现破溃 流出脓性分泌物及白色糊状物 伴恶臭味 双腕关节 足背部红肿疼痛 于当地县医院住院治疗 症状无明显缓解 并出现寒颤 发热 最高体温40 期间发现血糖高 为进一步治疗入院 患者病后食欲较好 体重增加约5Kg 体格检查 1 轮椅推入病房血压111 70mmHg 心率92次 分 体温38 3 贫血貌 满月脸 水牛背 四肢相对瘦小 呈向心性肥胖心肺腹检查未见明显异常 体格检查 2 右手中指红肿 皮温高 触痛 近端指关节可见约1 1 5cm痛风石 右手中指背面可见2处破溃口 掌面于掌指关节处及近端关节处见2处破溃口 以上破溃口均有脓性分泌物流出 伴恶臭 双手多个掌指关节 双腕关节 双肘关节 双膝关节于关节处可见1 2个大小不等痛风石 双足红肿 以双足背 右侧足跟明显 伴疼痛 双侧足背第一跖趾关节 可见多个大小不等痛风石 其中左足第一跖趾关节 表面破溃 结痂 辅助检查 1 血常规 血生化 辅助检查 2 尿检查 粪便常规 辅助检查 3 其他 诊断 慢性痛风石病变期的表现 痛风石表现为皮下隆起的黄白色赘生物 皮肤表面菲薄 破溃后排出白色粉状或糊状物 经久不愈皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存 临床表现为持续关节肿痛 压痛 畸形 功能障碍 慢性期也可有急性发作 慢性尿酸盐肾病 尿酸盐晶体沉积于肾间质 导致慢性肾小管 间质性肾炎尿酸性尿路结石 可出现于痛风关节炎发生之前急性尿酸性肾病 血 尿中尿酸急骤升高 大量尿酸结晶沉积于肾小管 集合管等处 造成急性尿路梗阻 临床表现为少尿 无尿 急性肾功能衰竭 原发性痛风中少见 多由恶性肿瘤及其放射治疗 化学治疗 即肿瘤溶解综合征 等继发原因引起 痛风石与慢性痛风石性关节炎 肾脏病变 诊断 痛风 慢性痛风石病变期 慢性尿酸盐肾病双侧尿路结石脓毒血症右中指痛风石伴感染慢性肾功能衰竭 失代偿期 糖尿病 类固醇性 消化道出血 消化性溃疡 痛风在其中扮演的角色 主要治疗措施 抗感染 1 美平 美罗培南0 5gbid 稳可信 万古霉素1gqd 大扶康 氟康唑100mgqd 2 创面处理 清创 降血糖 胰岛素 慢性肾功能衰竭的治疗 1 低蛋白饮食2 肾衰宁胶囊 贫血 1 输血1单位2 质子泵抑制剂 耐信40mgivqd 治疗5天 存在问题 反复寒颤 高热 40 掌指关节 双腕关节 足背部多个关节红肿疼痛 迁移发作 对策 急性痛风性关节炎的治疗药物 秋水仙碱 急性发作的传统药 首剂1mg 以后每1 2h0 5mg 24h总量不超过6mg 不良反应较多 低剂量 0 5mg每日2次 对部分患者有效 但起效较慢 在开始用药第1天 可合用NSAIDs 糖皮质激素 疗效明显 通常用于不能耐受NSAIDs 秋水仙碱或肾功能不全者 可使用中小剂量口服 肌肉注射 静脉注射 如口服泼尼松20 30mg d 为避免停药后症状 反跳 停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs NSAIDs 不良反应 胃肠道症状 可能加重肾功能不全 影响血小板功能 活动性消化性溃疡禁用 伴肾功能不全者慎用 选择性COX 2抑制剂胃肠道反应少 急性期药物的选择 糖皮质激素的全身应用不能耐受NSAIDs 秋水仙碱肾功能不全者多关节或严重的急性发作 口服秋水仙碱 非甾体抗炎药和糖皮质激素可作为急性痛风患者的一线治疗 选择取决于患者和医生的偏好 合并症的考虑 特别是CKD和GI疾病史 1C 推荐力度 97 95 的可信区间96 98 大剂量秋水仙碱会带来副作用 而低剂量秋水仙碱 如0 5mg 每日3次 足可控制某些急性痛风 推荐力度 83 95 的可信区间74 92 关节内穿刺和注射长效激素对治疗急性痛风有效和安全 推荐力度 80 95 的可信区间73 87 治疗方案 制动碱化尿液 碳酸氢钠0 6tid 6 2 6 5 糖皮质激素 地塞米松7 5mgVD逐渐减量 口服强的松20mg d 10mg d 5mg d 2 5mg d秋水仙碱0 5mgbid创面处理 自体富血小板凝胶 为避免停药后症状 反跳 停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs 启示 启示和教训 病程发展 无症状高尿酸血症 急性痛风性关节炎 慢性痛风 单纯止痛治疗 缺乏综合管理 治疗不规范 药物的滥用 无症状性高尿酸血症 无症状性高尿酸血症 HUA 高尿酸血症 HUA 的诊断标准 正常嘌呤饮食状态下 无论男女 空腹血尿酸水平 416umol L 7mg dl 没有发作痛风的高尿酸血症称为无症状高尿酸血症代谢综合征患者中70 同时合并HUA 代谢综合征之父Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征HUA患者中约80 合并高血压50 70 合并超重或肥胖67 以上合并高脂血症 无症状性高尿酸血症 HUA 的管理 患者教育和良好生活方式 肥胖者控制体重 饮食控制及减少饮酒 尤其是啤酒 是治疗核心部分 推荐力度 95 95 的可信区间91 99 应重视合并的疾病和发病相关的危险因素如高血脂 肥胖和吸烟 并作为痛风管理的重要部分 推荐力度 91 95 的可信区间86 97 中国无症状高尿酸血症诊治建议 1 HUA治疗目标值 血尿酸 357 mmol L 6mg dl 2 体检时常规进行血尿酸检测 尽早发现无症状HUA 3 所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变 尽可能避免应用使血尿酸升高的药物 4 无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时 包括高血压 糖耐量异常或糖尿病 高脂血症 冠心病 脑卒中 心力衰竭或肾功能异常 血尿酸值 8mg dl给予药物治疗 无心血管危险因素或心血管疾病的HUA 血尿酸值 9mg dl给予药物治疗 5 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素 无症状高尿酸血症诊治建议流程图 危险因素包括 高血压 糖耐量异常或糖尿病 高脂血症 代谢综合征心血管疾病包括 冠心病 脑卒中 心力衰竭 肾功能异常 急性痛风性关节炎 ACR急性痛风关节炎标准 1 关节液中有特异性尿酸盐结晶 或2 用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶 或3 具备以下12项 临床 实验室 X线表现 中6项 1 急性关节炎发作 1次 2 炎症反应在1天内达高峰 3 单关节炎发作 4 可见关节发红 5 第一跖趾关节疼痛或肿胀 6 单侧第一跖趾关节受累 7 单侧跗骨关节受累 8 可疑痛风石 9 高尿酸血症 10 不对称关节内肿胀 X线证实 11 无骨侵蚀的骨皮质下囊肿 X线证实 12 关节炎发作时关节液微生物培养阴性 尽管只有在关节滑液或痛风石抽吸中证实有MSU结晶 才能明确诊断痛风 但是在典型痛风病变患者 单纯的临床诊断也是合理准确的 1B 推荐力度 90 95 的可信区间89 91 急性痛风性关节炎的治疗 应及早 足量使用非甾体抗炎药 NSAIDs 秋水仙碱 糖皮质激素 见效后逐渐减停急性发作期不开始进行降尿酸治疗已服用降尿酸药物者发作时不需停用 以免引起血尿酸波动 延长发作时间或引起转移性发作 慢性痛风石病变期和间歇期 痛风性关节炎 慢性期和间歇期 降尿酸药物使用指征 急性痛风复发大于2次 年 多关节受累 出现痛风石 慢性痛风石性关节炎或关节影像学改变 尿酸盐肾病 尿酸性尿路结石 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成 这就需要使血尿酸水平远远低于尿酸单钠的饱和点 小于360 mol l 或6mg dl 推荐力度 91 95 的可信区间86 96 急性痛风反复发作 关节病 痛风石或有放射线改变的痛风患者应行降尿酸治疗 推荐力度 97 95 的可信区间95 99 抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药 均应在急性发作平息4周后 从小剂量开始 逐渐加量 根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持 在使用降尿酸治疗的第一个月可用秋水仙碱 0 5 1mg d 和 或非甾类抗炎药来预防急性痛风的发作 推荐力度 90 95 的可信区间86 95 抑制尿酸生成药 抑制黄嘌呤氧化酶 xanthineoxidase XO 降低血尿酸水平 用于尿酸产生过多型 或不宜使用促尿酸排泄药者 别嘌醇 初始剂量100mg d 日最大剂量600mg 日剂量在300mg以内 可1次服 不良反应 胃肠道症状 皮疹 药物热 肝酶升高 骨髓抑制 偶有严重的超敏反应综合征 表现为高热 剥脱性皮炎 进行性肝肾功能衰竭 甚至死亡 对皮疹等轻微反应者考虑住院进行脱敏治疗 不能用于严重反应者 部分患者在长期用药后产生耐药性 黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌呤醇和非布索坦 是最终达到血尿酸水平小于6mg dl目标的首选药物 剂量滴定可以兼顾安全和将诱发急性发作的机会减少到最低 应监测SUA水平来确定这一目标的实现和保持 1C 推荐力度 95 95 的可信区间94 96 促尿酸排泄药 抑制肾小管重吸收 增加尿酸排泄 用于尿酸排泄减少型 以及对别嘌醇过敏或疗效不佳者 慎用于存在尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者 急性尿酸性肾病禁用 在用药期间 特别是开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量 丙磺舒 probenecid 对磺胺过敏者禁用 苯磺唑酮 sulfinpyrazone 主要不良反应有胃肠道症状 皮疹 粒细胞减少 偶见肾毒性反应 本品有轻度水钠潴留作用 对慢性心功能不全者慎用 苯溴马隆 benzbromarone 初始剂量25mg d 渐增至50 100mg每日1次 根据血尿酸水平调节至维持剂量 并长期用药 本品可用于轻 中度肾功能不全 但Ccr 20ml min时无效 不良反应较少 包括胃肠道症状如腹泻 皮疹 肾绞痛 粒细胞减少等 罕见严重的肝毒性作用 新型降尿酸药 奥昔嘌醇 oxypurinol 别嘌醇氧化的活性代谢产物 不良反应相对较少 适用于部分对别嘌醇过敏的患者 然而二者之间仍存在30 左右的交叉反应 非布索坦 febuxostat 分子结构与别嘌醇完全不同的非嘌呤类降尿酸药物 特异性抑制XO 疗效优于别嘌醇 适用于别嘌醇过敏的患者 同时在肝脏代谢和肾脏清除 可用于轻中度肾功能不全者 不良反应主要有肝功异常 其他有腹泻 头痛 肌肉骨骼系统症状等 大多为一过性轻中度反应 尿酸酶 uricase 人类缺少尿酸酶 生物合成的尿酸氧化酶主要有 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶 rasburicase 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶 PEG uricase 快速 强力降低血尿酸 主要用于重度高尿酸血症 难治性痛风 特别是肿瘤溶解综合征患者 碱性药物 尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐 利于肾脏排泄 减少尿酸沉积造成的肾脏损害 降尿酸治疗的同时需碱化尿液 特别是在服用促尿酸排泄药期间 应定期监测尿pH值 使之保持在6 5 6 2 6 9 左右 同时保持尿量 碳酸氢钠片 口服每次0 5 2 0每日3次 由于本品在胃中产生CO2 增加胃内压 常见嗳气 腹胀等症状 也可加重胃溃疡 长期大量服用 可引起碱血症及电解质紊乱 充血性心衰 水肿 肾功不全慎用 枸橼酸钾钠合剂 shohl溶液 枸橼酸钾140g 枸橼酸钠98g 加蒸馏水至1000ml 每次10 30ml 每日3次 枸橼酸钾钠颗粒剂 片剂等 枸橼酸氢钾颗粒 小结 诊断痛风时特别要关注痛风的病程 无症状高尿酸血症 急性痛风性关节炎 慢性痛风治疗策略强调从单纯的急性关节炎的镇痛治疗 转为痛风和高尿酸血症患者的综合管理关于手术治疗 剔除痛风石 受损关节的矫形 谢谢 治疗流程 2011年ACR共识的诊断推荐 2011年ACR共识的管理推