吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用.ppt

1 吗替麦考酚酯 骁悉 在肾脏疾病中的应用 最新专家共识 2006年3月修订 2 内容 mmf在肾脏疾病中的应用 循证医学资料 专家共识 2006年3月最后修订 3 简介 20世纪90年代初开始进行mmf对肾移植临床试验 以后逐步发展至肝移植 骨髓移植 胰肾联合移植等 大量数据表明移植患者应用mmf可以预防急性排斥和治疗难治性移植物排斥 安全性高 并能显著改善移植物的长期存活 4 mmf的临床应用 90年代后期mmf逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导的疾病的治疗中 自身免疫性疾病 sle 类风湿关节炎 鳞屑病 天疱疮 系统性血管炎 自身溶血性贫血 肌无力 crohn s病等原发性肾小球疾病 5 mmf的临床应用 肾脏疾病狼疮性肾炎 最早应用 报道最多 系统性血管炎肾脏损害紫癜性肾炎急进性肾小球肾炎 rpgn 难治性肾病综合征等 6 循证医学资料 骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉治疗iga肾病 7 狼疮性肾炎治疗原则 诱导缓解治疗 长期保护肾功能减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症争取完全缓解 治疗目标 减少副作用 8 骁悉治疗狼疮性肾炎 查询临床文献约52篇其中临床试验文献14篇代表性 大组临床试验香港试验 随机 对照 开放 及其扩展试验美国多中心 随机 开放对照活动性ln诱导试验迈阿密试验 单中心 随机 开放ln维持治疗研究 国内多中心研究 黎磊石 王海燕 林善锬等 9 ln的mmf诱导治疗 chantm etal nengljmed2000 343 1156huws etal chinmedj english 2002 115 705ginzlerem etal arthritisrheum2003 49 s64lils wanghy huwx etal chinjintermed 2002 41 476lils etal jamsocnephrol1999 10 172ginzler etal nengljmed2005 353 2219 10 mmfvs 环磷酰胺用于ivln的对照研究 chanetal nejm2000 343 1156 116242例病人治疗12月口服环磷酰胺 cyc vs mmf结论 mmf的有效性和毒性与cyc相当huetal chinmedj2002 115 705 70946例病例治疗6月静脉用cycvs mmf结论 mmf比ivcyc有效蛋白尿 尿红细胞数 抗 dna滴度 肾脏病理都有更好的改善副作用更少 胃肠道症状 感染 两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图 香港试验 lniv takmaochan etal engljmed2000 343 16 1156 62 香港试验 lniv 两组病人治疗后的血清c3和scr水平动态变化图 takmaochan etal newengljmed2000 343 16 1156 62 takmaochan etal nejm 2000 343 16 1156 62 组间差异用治疗组数值减去对照组表示 两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人 针对具体患者列出了数据 组间差异以平均值表示 香港试验 治疗结果 takmaochan etal nejm 2000 343 16 1156 62 除感染发生的次数和类型外 表内数值均指病人数目 治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人 治疗组和对照组分别有15人和13人处于绝经前状态 香港试验 副作用 15 香港试验 小结 在12个月mmf 强的松的疗程中 cr81 pr14 在12个月末 无一人发生肾功能恶化mmf是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施 对病情较严重的患者 mmf的疗效与其它传统方法的疗效相同 在本试验中 仅环磷酰胺组出现了脱发 19 闭经 23 和死亡 10 提示mmf较环磷酰胺更易耐受 takmaochan etal engljmed343 16 1156 62 16 香港扩展试验 chantm etal 2004asn tmchan jamsocnephrol16 1076 1084 2005 17 chantm etal 2004asn 香港扩展试验 结果 tmchan jasn 2005 1076 1084 18 香港扩展试验 蛋白尿和肾功能变化 tmchan jasn 2005 1076 1084 p 0 0001 19 fig2 valuesofscrandccratbaselineandatlatestfollow upinpatientswithdplntreatedwithprednisoloneandeithermmf n 32 orctx aza n 30 thelatestccrwassignificantlyhigherthanitsbaselinelevelinthemmfgroup thetwopatientsdenotedbycirclesinthectx azagroupdevelopedesrdduringfollow up tmchan jasn 2005 1076 1084 20 香港扩展试验 病人无复发率 tmchan jasn 2005 1076 1084 p 0 038 21 香港扩展试验 结论 mmf和糖皮质激素组成的治疗方案具有ctx治疗方案同等的疗效而不良反应更少因此可以替代ctx治疗 tmchan jasn 2005 1076 1084tmchan lupus 2005 14 suppl1 s27 s32 22 美国多中心 随机 开放对照试验mmf与ivcy对重症ln诱导治疗多中心对照研究 多中心 随机 开放 对照活动性狼疮肾炎 whoclassiii iv orv 美国12个州 19个肾脏病中心 患者140例 平行对照1999年12月至2003年10月目的 比较mmf和ctx在重症活动性ln诱导治疗中的有效性和安全性mmf组 1 0 天起始 加至3 0 天 n 71ivcy组 0 5 1 0 月 m2 n 69如12周时未达到30 改善 交叉至另一组24周随访 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 23 患者基线资料 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 24 肾脏实验室检查 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 病理分类 临床缓解率 mmfvsivc ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 27 24周时狼疮活动指标 ginzlerem etal nengljmed2005 353 2219 28 28 副作用 感染率相同 但重度感染均发生在ivc组ivc组3例死亡胃肠道反应 mmf14 ivc21早期撤换 mmf6 ivc10完成治疗 24w时 mmf52 66 ivc38 64p 0 017 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 29 结论 与标准ivcy方案相比 mmf对重症ln诱导缓解更为有效mmf重症感染率更少 依从性及耐受性更好 ginzlerem etalnewengljmed2005 353 21 2219 28 30 原发性系统性小血管炎诱导治疗 平均缓解时间 10 89 11 49周 中华肾脏病杂志2004 vol20 no 4 238 241 缓解情况 32 第24周 第48周 不同病理类型缓解率 中华肾脏病杂志2004 vol20 no 4 238 241 不同病理类型缓解时间 34 中华肾脏病杂志2004 vol20 no 4 238 241 副作用 35 mmf治疗难治性肾病综合征是有一定效果的 部分能达到撤除激素 改善肾病综合征 稳定肾功能的目的大部分患者能耐受对于mmf的适应症 治疗时间和长期应用的安全性还值得进一步研究 中华肾脏病杂志2004 vol20 no 4 238 241 结论 36 循证医学资料 骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉在iga肾病中应用 37 mmf治疗igan近年陆续有文献发表 10篇 随机 对照 开发或双盲试验国内陈香美 香港tangs 美国frischg 比利时maesbd 意大利cantonad 进行中 报道结果各异 骁悉在iga肾病中应用 有待大组 严格设计的对照研究进一步明确 38 mmf治疗iga肾病 rct研究 chenx etal 2002 n 62 maesb etal 2004 n 34 frischg etal 2005 n 32 tangs etal 2005 n 40 rct总入选例数 168 39 内容 mmf在肾脏疾病中的应用 循证医学资料 专家共识 2006年3月最后修订 40 适应症 1 狼疮肾炎 前瞻对照及临床观察性研究均证实mmf联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者 如弥漫增殖型狼疮肾炎 who分型iv型 和其他类型 iii型和v型 中有活动性病变者 其中合并血管病变如血管炎者效果更好 前瞻对照研究证实其疗效与ctx相似或疗效更优 而且副作用相对较轻 循证医学资料证实 mmf用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发 长达三年耐受性较好 如经济条件许可 可考虑把mmf与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药 41 适应症 2 系统性小血管炎 有限的前瞻对照研究证实mmf联合糖皮质激素可用于系统性小血管炎中anca阳性小血管炎的诱导治疗 其疗效优于ctx 亦可用在缓解期的维持治疗 能明显减少复发 且副作用较轻 前瞻对照研究也证实mmf联合糖皮质激素可用于有血管炎的过敏性紫癜肾炎诱导治疗 其疗效优于静脉环磷酰胺冲击 但上述适应症需要更多大样本随机对照研究 rct 证实 42 适应症 3 iga肾病 1 igan缓慢进展型 病理活动性病变为主且程度较重 尿蛋白 1 0g 天 肾功能有损害 出现高血压 及快速进展型 病理较多新月体及重度活动性病变 肾功能急剧恶化 mmf可能有效 但需更多的临床rct研究加以证实 2 igan晚期病变表现为肾功能严重受损 血肌酐 250umol l 且病理表现为明显慢性化为主如肾小球 间质小管纤维化 此时免疫抑制剂治疗 包括mmf 并不一定能改善疾病预后 并且可增加治疗风险 应谨慎作出决策 43 适应症 3 iga肾病 3 igan表现为肾病综合征 病理表现以系膜轻 中度增生为主 mmf适应征见 同 难治性原发性肾病综合征 4 igan表现为单纯性血尿或蛋白尿 病理程度较轻 蛋白尿 0 5 1 0g 天 肾功能正常 无高血压 不推荐使用mmf 44 适应症 4 难治性原发性肾病综合征 观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者 mmf联合糖皮质激素有肯定疗效 可用于ctx等药物无效或有严重副作用时 目前观察性研究资料显示mmf联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病 局灶节段肾小球硬化症亦有一定疗效 45 定义 难治性原发性肾病综合征定义 微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型 膜性肾病 局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型 激素依赖 应用皮质激素有效 但撤药过程中半年复发2次或以上 激素抵抗 应用强的松或相当于强的松1mg kg d以上达12周以上无效 局灶节段肾小球硬化则应使用上述剂量激素16周以上仍无效者 可考虑激素抵抗 46 使用方法 成人推荐起始应用剂量为1 0 2 0g d 每天分两次空腹服用 起始可逐渐加量以增加病人的耐受性 在低蛋白血症 肾功能严重受损或存在明显副作用 消化道 骨髓抑制 感染 时 应适当减少mmf剂量或停用 47 使用方法 ln 系统性小血管炎治疗分诱导期及维持期治疗 诱导治疗期一般为6月 但应视具体病人缓解情况决定诱导治疗期长短 维持治疗期一般不少于2年或更长时间 诱导期应尽可能使病人达到完全缓解 达到缓解后可根据病人具体情况 逐渐减少mmf及激素剂量 进入维持期治疗 诱导期起始mmf剂量见上 激素起始剂量一般为0 8 1 0mg kg 天 1年后mmf维持剂量一般在0 75 1 0g 天之间 而此时激素维持剂量一般不 10mg 天 48 使用方法 原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗 在达到ns临床缓解后 可根据病人具体情况 逐渐减少mmf及激素剂量 进入维持期治疗 原发性ns起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别 mmf及激素剂量可参照ln 系统性小血管炎治疗 49 使用方法 mmf使用应循个体化治疗原则 如无效时 可更换成其它免疫抑制剂 50 副作用 mmf的短期副作用较环磷酰胺及环孢素a等其它免疫抑制剂为轻 但少数患者仍可有严重副作用 用药过程中仍应密切观察 循证医学资料证实 mmf用在狼疮肾炎治疗 长达三年耐受性较好 51 副作用 1 感染 1 细菌感染 大剂量mmf治疗过程中可合并各种细菌感染 如肺炎 淋巴结炎 疖肿和丹毒 加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用mmf 严重者应将mmf减量或停用 2 病毒感染 mmf所致病毒感染多为巨细胞病毒 疱疹病毒等 应加用相应抗病毒治疗 严重者应将mmf减量或停用 3 真菌感染 mmf可致念珠菌 曲菌等真菌感染 严重真菌感染时应及时把mmf减量或停药 选择恰当抗真菌治疗 52 副作用 2 胃肠道症状 mmf药物代谢过程中存在肝肠循环 空腹服药可以提高药物利用度 但部分患者空腹服用可以出现腹泻 腹胀 腹痛等 多在减量后好转 然后仍可逐渐加至原剂