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第16章解热镇痛药与抗痛风药 解热镇痛药 antipyreticanalgesic 为一类具有解热 镇痛药理作用 同时还有显著抗炎 抗风湿作用的药物 解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesic andanti inflammatorydrugs 非甾体类抗炎药 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 第一节概述 1750年 柳树皮可以止痛和治疗 发热 柳树皮苦味苷 名为 水杨苷 1838年 从水杨苷制成水杨酸1860年 用酚合成水杨酸1875年 水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年 阿司匹林 乙酰水杨酸 上市 解热镇痛药发展史 1952年 保泰松问世 开始使用NSAIDs名称1960年 吲哚乙酸类药物 吲哚美辛上市1971年 发现NSAIDs抑制COX 相继推出了丙酸类 苯乙酸类 昔康类等1991年 证实了COX有两种同工酶近年来 选择性环氧酶 2抑制剂的发展 将本类药物的研究推向了一个新的高潮 解热镇痛药发展史 1998年 根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX 2抑制剂相继诞生了塞来昔布 辉瑞公司的西乐葆罗非昔布 默沙东公司的万络2004年9月 因患者服用COX 2抑制剂万络导致心血管疾病 默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 解热镇痛药发展史 水杨酸类 乙酰水杨酸 阿司匹林 水杨酸钠苯胺类 对乙酰氨基酚 扑热息痛 非那西丁吲哚衍生物及类似物 吲哚美辛 消炎痛 丙酸类 布洛芬 异丁苯丙酸 酮洛芬选择性cox 2抑制剂 美洛昔康 塞来昔布 尼美舒利其他 保泰松 解热镇痛药的分类 通过抑制PG合成酶 环氧酶 cyclooxygenase COX 减少PG合成而发挥解热 镇痛 抗炎作用 解热镇痛药的作用机制 COX位于细胞微粒体内 参与PG合成有多种 COX 1和COX 2研究较深入COX 1为结构型 存在于血管 胃 肾等组织中 参与血管舒缩 血小板聚集 胃黏膜血流 胃黏液分泌及肾功能等的调节COX 2为诱导型 参与炎症病理过程 COX类型与作用 COX 1与COX 2特性的比较 COX 1COX 2 生成固有的需经诱导 功能 生理学 促PL聚集 TXA2 抗PL聚集 PGI2 保护胃粘膜 PGE2 生理学 妊娠时PG合成增加病理学 生成蛋白酶 PG及其他致炎介质 引起炎症 参与过敏反应支气管收缩白细胞趋化诱发炎症 细胞膜磷脂 PGH2 LTS PGG2 5 HPETE 花生四烯酸 TXA2 PGF2 PGI2 PGE2 磷脂酶A2 异构酶 PGI2合成酶 血管内皮 环氧酶 脂氧酶 TXA2合成酶 血小板 还原酶 致炎致热致痛收缩子宫舒张支气管保护胃粘膜 收缩支气管收缩血管 促血小板聚集收缩血管 甾体抗炎药 NSAIDs 血管扩张抗血小板聚集 解热作用降低发热病人体温 对正常体温者几无影响 体温调节中枢 下丘脑发热机制 PG与发热的关系解热镇痛药解热的机制 解热镇痛药的共同作用 发热机制 病原体及其毒素等外源性致热源 机体 内热原 细胞因子如 IL 1 IL 6 TNF等 中枢PG的合成增加 体温调节中枢 体温升高 发热 调定点提高至37 以上 产热 散热 图解热镇痛药的解热机制 解热作用机制 感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 细胞因子如 IL 1 IL 6 TNF等 中枢PG的合成增加 体温调节中枢 体温升高 发热 解热镇痛药 发热是机体的一种防御反应 各种不同热型也是诊断疾病的重要依据 药物使用原则下 解热镇痛药的解热使用原则 热度过高 持久发热可 头痛 失眠 昏迷等 一般发热者不急于使用 配合其他药物对因治疗 严重者危及生命 用解热药 镇痛作用 解热镇痛药的共同作用 镇痛作用部位 外周 镇痛特点 中等程度的外周镇痛作用无欣快感和成瘾性对剧痛及内脏绞痛无效对持续性钝痛 多为炎性痛 有良效 镇痛作用机制 组织损伤 炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺 缓激肽 PGE1 PGE2 致痛 感觉神经末梢 致痛 痛觉增敏 致痛 PG 解热镇痛药 解热镇痛药的共同作用 抗炎作用 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效能减轻症状 但不能根治阿司匹林 吲哚美辛抗炎作用较强 苯胺类几无抗炎作用 抗炎作用机制 PG合成增加 非特异性致炎物质和抗原 组织胺 缓激肽 5 HT等释放 炎症 红斑 水肿 疼痛 扩张血管 通透性增加 致痛 痛觉增敏 解热镇痛药 第二节水杨酸类 阿司匹林 aspirin 乙酰水杨酸 体内过程 分布 血中主要以水杨酸形式存在 并主要以此形式分布到全身各组织器官 血浆蛋白结合率约85 吸收 口服后迅速从胃肠吸收 起效快 代谢 在肝中代谢 排泄 肾脏排泄 原形水杨酸占10 排泄速度和量与尿液pH有关 在碱性尿时 可排出85 但在酸性尿时 仅排出5 1 解热镇痛 解热 感冒发热 镇痛 用于头痛 关节痛 肌肉痛等对轻 中度疼痛 尤其是炎症性疼痛有明显疗效 对轻 中度体表疼痛 尤其是炎症性疼痛有明显疗效 药理作用和临床应用 药理作用和临床应用 2 抗风湿 较大剂量 有明显的抗炎 抗风湿作用能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛能使急性风湿热患者在用药后24 48h内临床症状缓解 血沉下降 急性风湿热 类风湿性关节炎 每日3 4g 药理作用和临床应用 3 抗血栓形成不可逆性抑制了COX 1的活性 干扰了TXA2的生物合成 小剂量TXA2 血小板 大剂量抑制血管内皮PG合成酶 PGI2 小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞 冠状动脉硬化性疾病 阿司匹林 40岁以上的男性绝经后的女性伴有心血管病危险因素 如高血压 糖尿病 高胆固醇血症 冠心病家族史 肥胖 吸烟等 其中二项 您吃阿司匹林了吗 阿司匹林 预防消化系统癌症眼白内障糖尿病性心脏病老年性痴呆症预防抗生素所致听力损伤 预防和治疗作用 胃肠道反应 无痛性出血 凝血障碍 出血时间延长水杨酸反应 阿司匹林剂量 5g 日过敏反应阿司匹林性哮喘瑞夷 Reye 综合征 肝脂肪变性 脑病综合征 不良反应 第三节苯胺类 又名扑热息痛 是非那西丁的体内代谢物 对乙酰氨基酚 选择性抑制中枢COX 对外周抑制作用很弱 临床最常用的解热 镇痛药 不用于抗炎 过量有肝细胞损害 第四节吲哚类生物及其衍生物 最强的环氧酶抑制剂 显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用 吲哚美辛 用于其它药物无效的严重风湿 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 癌性发热 不良反应多 如严重胃肠道反应 造血系统反应 中枢神经系统障碍 阿司匹林性哮喘 等 仅适于短期使用 第五节丙酸类 为目前临床应用较广的NSAIDs常用药物包括 萘普生 naproxen 布洛芬 ibuprofen 芬必得非诺洛芬 fenopofen 酮洛芬 ketoprofen 氟比洛芬 flurbiprofen 作用强大 抗炎作用突出胃肠反应发生率低于aspirin临床主要用于风湿性关节炎 骨关节炎 强直性关节炎 急性肌腱炎等 也可用于痛经的治疗 药理作用与临床应用 解热镇痛抗炎药比较 1 常用解热镇痛抗炎药比较 2 第六节选择性环氧酶 2抑制剂 高度选择性的COX 2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在近年来已经合成 美洛昔康 meloxicam 塞来昔布 celecoxib 西乐葆 尼美舒利 nimesulide 第五节选择性环氧酶 2抑制剂 临床用于治疗风湿性关节炎 骨关节炎及其他炎症性疼痛初步显示出此类药物疗效确实 不良反应较轻而且少等优点但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证 2004年9月30日 美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物 万络 罗非昔布 实施全球召回 第五节对选择性环氧酶 2抑制剂安全性的相关研究 第五节对选择性环氧酶 2抑制剂安全性的相关研究 可能的作用机制 COX 2特异性抑制剂抑制PGI2但不抑制TXA2 因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡 可能增加心血管系统血栓事件的发生 痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病 表现为血中尿酸持续增高 急性发作时 尿酸在关节 肾及结缔组织等处析出结晶 引起局部粒细胞浸润及炎症反应 抗痛风药是一类能抑制尿酸生成或促进尿酸排泄 减轻痛风炎症的药物 第六节抗痛风药 一 抑制尿酸生成药别嘌醇 allopurinol 次黄嘌呤黄嘌呤 尿酸 别嘌醇 黄嘌呤氧化酶 应用 治疗慢性高尿酸血症 预防噻嗪类利尿药 肿瘤化疗 放疗引起的高尿酸血症 二 促进尿酸排泄药丙磺舒机制 脂溶性高 易被重吸收 可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收 促进尿酸排泄 应用 用于治疗慢性痛风因无抗炎止痛作用 不用于急性痛风苯溴马隆作用类似丙磺舒 三 抑制痛风炎症药秋水仙碱机制 抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润 应用 对急性痛风性关节炎有抗炎 镇痛作用 可迅速控制急性痛风发作症状 抗肿瘤 不良反应多 吗啡与阿司匹林的镇痛作用比较 中枢外周 激动阿片受体干扰痛觉传入 抑制PG合成 减轻炎性疼痛 强大镇痛 伴镇静及欣快感 中等镇痛 无镇静及欣快感 强效 无效 强效 无效 效