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卡泊芬净在血液科患者肺部真菌感染治疗中的几点启示 目录 前言卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效念珠菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治 侵袭性肺部真菌感染 IPFI 的定义 IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 分为原发和继发2种类型 引起IPFI常见的真菌 曲霉属 念珠菌属 隐球菌属 接合菌 肺孢子菌 中华内科杂志编辑委员会 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 草案 中华内科杂志 2006 45 8 697 700 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 草案 2 PfallerMA CriticalReviewsinMicrobiology 2010 36 1 1 53 2004 2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布2 其它酵母包括6例马拉色菌属 26例肺孢子菌 12例红酵母 21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 其它霉菌包括2例支顶孢菌 9例交链孢霉 3例双极孢菌 53例镰刀霉 10例拟青霉菌 13例赛多孢子菌 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉 仅供医学药学专业人士阅读 曲霉菌属和念珠菌属是血液科患者侵袭性真菌感染的主要病原体 肺部真菌感染预后不佳 死亡率高 例数 一项多中心回顾性研究 纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准 EORTC MSG标准与中华医学会 肺真菌病诊断与治疗专家共识 临床确诊标准 的肺真菌病患者 总计474例 收集临床 微生物学及影像学资料并进行回顾性分析 刘又宁等 中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病 患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志 2011 34 2 86 90 前言卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效卡泊芬净治疗确诊 临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染念珠菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治 卡泊芬净治疗确诊 临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效 EORTC研究 异体HSCT患者卡泊芬净一线治疗符合确诊 临床诊断IA的应答率为42 一项的多中心 开放性研究 根据EORTC MSG标准将符合确诊 临床诊断IA的异体HSCT患者纳入研究 疑诊患者也进行登记 但不评估疗效 除非7天内诊断登记升级至确诊 临床诊断 共24例确诊 临床诊断患者接受卡泊芬净治疗 第1天70mg 随后35mg d 治疗时间12周 评估治疗应答率 患者生存率及安全性 HerbrechtR etal Caspofunginfirst linetherapyforinvasiveaspergillosisinallogeneichematopoieticstemcelltransplantpatients anEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerstudy BoneMarrowTransplant 2010Jul 45 7 1227 33 注 患者均为下呼吸道感染有效应答包括完全应答及部分应答 患者比例 三项研究总结 HRCT患者不同药物一线治疗确诊侵袭性曲霉菌感染的良好反应率 德国研究 卡泊芬净治疗曲霉菌病总应答率高达70 7 一线治疗应答率达63 6 10 EgererG ReichertD PletzWM etal EurJMedRes 2012 17 1 7 总应答率70 7 一项国国际注册登记数据库中的德国亚组分析 旨在预期评估真实世界里卡泊芬净用于治疗确诊或疑似侵袭性曲霉菌 IA 的经验 2006年4月 2007年9月 凡接受卡泊芬净治疗的患者 16岁以上 确诊或疑似IA 的相关信息均纳入国际注册登记数据库 根据患者的存活 临床情况 影响结果 耐药性 有效性等评估卡泊芬净的疗效和安全性 卡泊芬净有效治疗不同人群的曲霉菌感染 不同人群的有效应答率 84 5 的感染发生在肺部 一项前瞻性观察性研究 连续入组103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉菌感染患者 84 5 的感染发生在肺部 其中 卡泊芬净单药治疗85例 联合治疗18例 平均治疗时间21 4天 观察不同人群的治疗应答率和安全性 MaertensJ Caspofunginuseindailyclinicalpracticefortreatmentofinvasiveaspergillosis resultsofaprospectiveobservationalregistry BMCInfectDis 2010Jun22 10 182 CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效 侵袭性肺曲霉菌病 IPA 患者大多存在影像学 CT 改变 患者比例 有晕轮征的患者疗效更佳 P 0 001 大多数IPA患者CT上表现出晕轮征和 或巨大结节 GreeneRE etal Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis clinicalsignificanceofthehalosign ClinInfectDis 2007Feb1 44 3 373 9 一项跨国曲霉菌临床研究 共纳入235例肺部侵袭性曲霉菌感染患者 所有患者均行胸部CT检查 由4位专职放射科医师对CT结果进行标准化评估 评估晕轮征对IPA早期诊断和治疗的临床效用 早期CT诊断下卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染有效率达64 7 患者比例 DignanFL etal AnearlyCT diagnosis basedtreatmentstrategyforinvasivefungalinfectioninallogeneictransplantrecipientsusingcaspofunginfirstline aneffectivestrategywithlowmortality BoneMarrowTransplant 2009Jul 44 1 51 6 一项英国临床研究 共纳入99例连续病例 均为同种异体移植患者 对出现抗生素治疗无效的中性粒细胞减少性发热 72h 和HRCT阳性结果的患者予以早期卡泊芬净治疗 第1天70mg 随后50mg d 14天后复查CT 观察卡泊芬净的应答率和患者生存率 11 17例用药患者有效 CT证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79 98 的患者初始感染部位为肺部 所有患者均为CT阳性 出现晕轮征或空气新月征 患者比例 卡泊芬净治疗有效率为79 一项前瞻性临床研究 共纳入63例确诊 临床诊断真菌感染患者 98 的患者初始感染部位为肺部 所有患者均为CT阳性 出现晕轮征或空气新月征 所有患者均予以卡泊芬净治疗 第1天70mg 随后50mg d 平均治疗时间为18天 评估卡泊芬净的有效应答率 患者生存率及安全性 A Bonini etal Caspofunginforinvasiveaspergillosis Asingle centreprospectivestudy JClinOncol27 2009 suppl abstre20618 Fromhttp www asco org 指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染 卡泊芬净为侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物 长时间中性粒细胞减少且广谱抗生素治疗后仍持续发热的高危患者应当接受下列药物的经验性抗真菌治疗 A I L AMB 3mg kg dIV 卡泊芬净 第1天70mgIV 随后50mg dIV 伊曲康唑 200mg dIV或200mgBID 伏立康唑 第1天6mg kgIV 12小时1次 随后3mg kgIV 12小时1次 口服剂量为200mg 12小时1次 WalshTJ etal Treatmentofaspergillosis clinicalpracticeguidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica ClinInfectDis 2008Feb1 46 3 327 60 2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对经验性治疗的推荐 卡泊芬净在侵袭性曲霉菌感染确诊治疗中推荐等级提升 WalshTJ etal InfectDis 2008Feb1 46 3 327 60 MaertensJ etal BoneMarrowTransplant 2011May 46 5 709 18 2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对确诊治疗的推荐 ECIL3欧洲白血病与造血干细胞移植患者抗真菌指南 卡泊芬净是确诊侵袭性曲霉菌病一线推荐药物 根据近年来EORTC组织的两项临床研究数据 卡泊芬净在ECIL 3指南中的一线治疗推荐等级由C 提升至C 但由于该两项研究结果在IDSA指南公布之后发表 因此这些工作组未确定卡泊芬净在侵袭性曲霉菌病一线治疗中的地位 小结 卡泊芬净一线治疗确诊 临床诊断侵袭性曲霉菌感染应答率高 在CT诊断指导下治疗 卡泊芬净治疗肺部真菌感染临床疗效显著 卡泊芬净为指南推荐侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物 在更新的ECIL 3指南中 卡泊芬净推荐等级提升 前言卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效念珠菌感染的特点及防治现状血液科患者念珠菌感染防治现状肺念珠菌诊断病现状及探讨肺孢子菌肺炎的诊治 血液科患者念珠菌感染防治现状 3 PfallerMA CriticalReviewsinMicrobiology 2010 36 1 1 53 念珠菌病发病率呈上升趋势 China SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果 非白念珠菌属比例超过白色念珠菌属 比例高达57 40 1 244patients 58 33 8 PaganoLetal Haematologica2006 91 1068 75 11 802例恶性血液病真菌感染的研究SEIFEM 2004研究 其中 57 的念珠菌感染是由非白念珠菌引起的 所有患者即使全部经唑类预防后 仍有33 的念珠菌感染 一项回顾性队列研究 覆盖了意大利18家三级医疗中心或医学院的血液病房 收集了1999年1月至2003年12月期间血液恶性肿瘤患者的信息 旨在探讨意大利恶性血液病患者侵袭性真菌感染的发病率和死亡率 研究中 纳入的11 802例恶性血液病患者 都接受过氟康唑 依曲康唑作为预防治疗 对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据 PfallerMA JCM 2010 8 4 1366 77 全球念珠菌监测体外药敏数据 1997 2007 ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实 对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑交叉耐药 氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高 R 耐药SDD 剂量依赖型敏感 IDSA指南推荐 唑类预防使用过的患者 不建议再继续使用唑类 肺念珠菌病诊断现状及探讨 2009IDSA指南 念珠菌肺炎罕见 念珠菌肺炎是否罕见 PappasPG etal Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis 2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica ClinInfectDis 2009Mar1 48 5 503 35 国外尸检研究显示 肺念珠菌病少见 肺念珠菌病14 共有254例患者尸检有肺炎的组织病理学证据 其中36例患者为肺念珠菌病 一项国外尸检研究 共纳入676例患者 254例患者组织病理学提示肺炎 其中36例为肺念珠菌病 KontoyiannisDP etal Pulmonarycandidiasisinpatientswithcancer anautopsystudy ClinInfectDis 2002Feb1 34 3 400 3 2013年 侵袭性念珠菌病再受关注 ClinicalInfectiousDiseases May2013 56 1284 1292 Newdiagnosticsareneededtocomplementcultures inparticulartoidentifythe missing50 ofpatientswhoarebloodculture negative 侵袭性念珠菌病的50 漏诊 30 刘永碧等 中华医院感染学杂志1998 8 1 31 2 老年 60岁 患者 n 156 中青年患者 n 124 一项对280例深部念珠菌感染患者的研究 肺部是侵袭性念珠菌感染最常见的部位 16家教学医院的10年经验告诉我们什么 刘又宁 佘丹阳 中华结核和呼吸杂志 2011年2月 第34卷第2期 中国肺真菌病多中心回顾性调查 中国肺真菌病多中心回顾性调查 多中心回顾性研究 共有10城市16家教学医院参加调查对象 肺真菌病确诊病例确诊标准的依据 EORTC MSG标准 2008 肺真菌病诊断和治疗专家共识 临床确诊标准 念珠菌是中国肺真菌病的主要致病原之一 刘又宁 佘丹阳 中华结核和呼吸杂志 2011年2月 第34卷第2期 肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 肺念珠菌病 罕见 的原因 基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率肺穿刺活检9例纤支镜活检36例肺切除或胸腔镜活检9例尸检0例血培养或胸腔积液培养阳性115例 其中7例同时有组织学依据 肺念珠菌病的活检比例较低 如果仅以活检结果作为确诊依据 可能低估其发病率合并严重基础疾病的患者较多 无法实施活检 81 5 合并慢性基础疾病 40 1 住ICU 30 9 接受机械通气治疗 30 2 留置中心静脉插管 35 8 留置尿管 42 6 留置胃管 全因病死率37 7 临床治疗中药物选择相对容易 临床医生进行活检的主动性差 刘又宁 佘丹阳 中华结核和呼吸杂志 2011年2月 第34卷第2期 小结 肺念珠菌病在中国临床实践中并不罕见 国内临床研究提示 需要增加关注肺念珠菌病的诊治 关注念珠菌