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从WHO及其他国家抗菌药物管理谈我国抗菌药物管理的差距新桥医院张恩娟2011 8 26 目录 抗菌药物研发与细菌耐药WHO对抗菌药物的管理世界部分国家对抗菌药物的管理我国抗菌药物管理及现状 抗菌药物的研发及细菌耐药概况 1929年发现青霉素1940年青霉素用于临床 目前已发现或发明的抗菌药物有10000 20000种 包括半合成和全合成 其中有150 200种用于临床 中国 近年来抗菌药物的研发速度远远不如其他类药物 与细菌对抗菌药物迅速产生的耐药性相对应的 是研究开发一种新抗菌药物时间的漫长 开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间 通常花费5 10亿美元 一代耐药菌的产生只要2年的时间 抗菌药物的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度 后抗生素时代已经来临 全世界每年死于细菌感染性疾病的人数50 60年代 万1999年 万美国1982年至1992年间死于感染性疾病的人数上升了40 呼吸道感染的死亡率增加20 死于败血症的人数上升了83 主要原因是抗感染药物耐药菌感染所致 WHO对抗菌药物的管理 在20世纪90年代 WHO首次提出 细菌对抗菌药物的耐药问题已经是全球性问题1992 1998年实施了淋病萘瑟计划 监测目标是淋病萘瑟对青霉素 喹诺酮类 第三代头孢菌素头孢噻肟等的耐药情况1998年WHO对西太平洋地区16个国家的监测发现 对青霉素的耐药率非常严重 其中耐药率最高的是韩国 89 6 其次是菲律宾 82 越南为76 6 蒙古为70 中国为60 左右 新加坡为59 WHO对抗菌药物的管理 1998年世界卫生大会敦促各成员国 采取措施鼓励正确使用价格合适的抗菌药物 禁止无执业医务人员的处方自行使用抗菌药物 改进行为规范以阻止感染的传播 进而阻断耐药菌的扩散 加强立法 禁止假冒伪劣抗菌药物的生产 销售和流通 禁止在非正规市场上销售抗菌药物 减少在食用动物中使用抗菌药物 鼓励各国建立有效的体系以检测耐药菌 监测抗菌药物的使用量与使用模式 并评估控制措施对它们的影响 WHO对抗菌药物的管理 2003年12月 2004年3月国际粮农组织 FAO WHO 国际动物健康组织 OIE 共同在瑞士日内瓦 挪威奥斯陆召开了两次人类医学领域以外抗生素使用和耐药性研讨会2005年2月15日 18日 WHO在澳大利亚堪培拉召开了为保护抗生素 这一人类健康资源 按重要级别起草抗生素目录的国际专家会议会议起草并发布了对人类 极为重要的抗生素 高度重要的抗生素 重要的抗生素 三个目录2007年在世界卫生组织的报告中把细菌耐药列为威胁人类安全的公共卫生问题之一 WHO 遏制抗微生物药物耐药性的全球战略 面对这一挑战 提供了一个延缓耐药菌的出现和减少耐药菌扩散的干预框架 主要措施有 减少疾病所带来的负担和感染的传播 完善获取合格抗菌药物的途径 改善抗菌药物的使用 加强卫生系统及其监控能力 加强规章制度和立法 鼓励开发合适的新药和疫苗 这项战略以人为本 干预对象是与耐药性问题有关并需要参与解决这一问题的人群 包括医师 药剂师 兽医 消费者以及医院 公共卫生 农业 专业社团和制药产业等的决策者们改善抗菌药物的使用是遏制耐药性行动的关键 WHO总干事陈冯富珍 卫生部副部长马晓伟 首届合理用药大会在北京举行 4月7日是世界卫生日 今年世界卫生日的主题是 抵御耐药性 今天不采取行动 明天就无药可用 当天 中国卫生部与世界卫生组织在北京联合主办了首届合理用药会议暨2011年世界卫生日主题活动启动仪式 围绕今年世界卫生日主题 世界卫生组织制定并在各成员国推广实施抵御细菌耐药的六项政策 提高公众对细菌耐药的认识和关注 倡导公众合理使用抗菌药物 积极应对细菌耐药给人类健康带来的威胁 在启动仪式上 中国卫生部合理用药专家委员会也发出倡议 倡议医师 药师 护师药品生产商和销售商等专业人士以及广大民众 切实减少抗菌药物的不合理使用 使合理使用抗菌药物成为全社会的广泛共识 国外部分国家对抗菌药物的管理 美国1996年 美国FDA兽药中心 农业部和疾病控制预防中心合作建立了国家抗菌药物监测系统 该系统重点监测人和动物肠道菌对17种抗菌药的易感性 其职责包括 尽早发现人和动物的耐药菌 及时向医生和兽医提供这方面的资料 通过强调慎重用药 以延长上市药品的生命周期 为了减少滥用抗生素 美国疾病管理中心从1997年秋出台了抗生素使用指南等一系列规范文件 对医生使用抗生素进行详细指导 1999年 FDA和美国疾病控制中心联合发起了一场声势浩大的 遏制抗菌药物滥用 的运动 要求在抗菌药物说明书上以明确语言提示医生 在真正需要时才能开抗菌药物处方 同时向全国各地的就诊病人发放手册 宣传普及抗菌药物知识 2000年9月19日美国食品药品监督管理局 FDA 发表了修订人全身用抗生素类药品标签说明书的草案 在此后近13个月的时间里 美国FDA认真考虑了来自各方面的意见和建议 采纳了其中的部分建议 有些意见未予以考虑 2002年10月4日 美国FDA对联邦法21卷 食品与药品法 的第201条关于药品标签说明书进行了修订 增加了有关细菌耐药性方面的内容 该规定作为修订后的最终版本 将在公布之日的365日后生效 编者注 即2003年10月4日 新规定适用于所有人全身用治疗细菌感染的药物 除了抗分支杆菌的抗生素外 说明书增加了以下内容 1 在说明书的开头部分 药物名称下必须注明 为减少细菌耐药性的产生和保持 插入抗菌药物 例如阿奇霉素 和其他抗菌药物的有效性 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 仅用于治疗或预防经证明或者被高度怀疑的细菌引起的感染 2 在 适应症和用法用量 项下 为减少细菌耐药性的发展和保持 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 和其他抗菌药物的有效性 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 仅用于治疗或预防经证明或者被高度怀疑的敏感细菌引起的感染 在获得细菌培养和药敏试验结果后 应当考虑选择或更正治疗用的抗生素 当缺少这些资料时 当地的流行病学资料和药物敏感谱型可用于经验治疗的抗生素选择 3 在 注意事项 部分的 概要 项下说明书应注明 处方 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉 在用于未经证明和未知病原菌感染的治疗和预防时 对患者未必有益 仅仅会增加耐药菌株出现的危险性 4 在 注意事项 部分的 患者信息 项下 必须告知患者抗生素包括 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 应当仅用于治疗细菌性感染 不能治疗病毒感染 如普通感冒 当给患者开具抗生素 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 以治菌感染时 应该让患者知道即使在疗程的早期感到有所好转 药物治疗还应当严格按照要求进行 漏服药物或者中断疗程可能会导致降低直接疗效 增加细菌产生耐药性的可能性并且导致将来可能不被 插入抗菌药物名称 例如阿奇霉素 或其菌药物所治疗 美国抗击病原菌对抗生素耐药有两个目标 第一是 维持现有药品和新药的有效性 即保持现有抗生素和新开发抗生素的疗效不减弱 不消失 第二是 鼓励开发新的抗微生物药物 简化 加速新的抗微生素药物的审批 美国FDA抗微生物药耐药工作组 1999年 在美国卫生和人类服务部HHS的牵头下 由10个部门组成了一个处理耐药性问题的工作组 FDATaskForceonAntimicrobialResistance TFAR 由美国FDA疾病控制中心CDC FDA和国立卫生研究院 NIH 共同主持 该工作组认为 美国FDA有责任并有潜力从以下4个主要方面改进公共卫生工作 迅速而有效地应对来自耐药的威胁 简化并鼓励开发及妥善使用有助于解决问题的产品 帮助改进消费者和卫生工作者使用的有关耐药性发展态势和妥当使用抗微生物的原则等信息资料的质量 以便产品安全有效地使用并延长产品的寿命 重视并协调FDA解决耐药性问题所需的科学研究 工作组2001年还制定了一份 防止微生物耐药公共卫生行动计划 该工作组每周开一次会 协调和处理与抗菌药物滥用致耐药的相关事宜 向FDA提供政策方面的咨询 维持抗生素的有效性 美国 抗生素治疗对细菌感染有效 对病毒感染无效 感冒 流感 喉痛 咳嗽 支气管炎 上呼吸道感染多半是病毒感染 但临床使用抗生素的处方不少 据美国CDC估计 如果这类疾病不用抗生素 美国门诊抗生素处方量能降低30 而对病人的健康没有影响 因此使公众懂得感冒 流感 喉痛 咳嗽 支气管炎 上呼吸道感染等多半是病毒感染 则有助于问题的解决 实际上 这些病用抗生素治疗往往会增加细菌对抗生素耐药的机会 为此 FDA的CDC发起了抗击抗生素耐药运动 宣传对象是卫生工作者和公众 FDA的药物评价和研究中心 CDER 也开展过全国性运动 向卫生保健人员强调慎用抗生素 并为他们提供病人使用的小册子 FDA还公布了药品说明书管理规定 要求在抗生素说明书中 用明确的语言鼓励医生只有在真正需要时才开具抗生素处方 鼓励新抗生素的开发 美国 美国FDA鼓励开发新抗生素 抗生素的新种类和其他抗微生物药物 FDA利用专利保护 易化审批程序等手段激励新抗生素的开发 例如 对治疗严重 威胁生命的感染所用的新抗生素优先批准 从速批准 FDA还正在研究 在简化审批程序 临床试验方面 如何加速审查程序而不影响抗生素的安全性和有效性 及 如何在临床研究中用质量取代数量 对抗生素使用的监控 应该说美国是少数对抗生素使用控制较好的国家之一如美国宾西尼亚大学医院采用了如下措施保证抗生素的合理使用 1 设有一个药品治疗委员会 它的主要职能是提供当前世界上有关药物 治疗方案等方面的信息资料 并对医生用药提出合理建议 该委员会有6个中心 其中处方评价中心以抗生素的使用评价为重点 2 在药剂科设立一个药动学检测中心 主要对氨基苷类抗生素及万古霉素的使用剂量进行监控 临床药师对超过72h剂量的处方进行控制和评价 如有必要则向医生建议改变用量 3 明确指出哪些抗生素是限制用药或在哪种情况下是限制使用的 4 该医院列出了肾损伤患者的抗生素使用指南 以供医护人员参考 美国医院的这种职责分明 分工明确及完善的监控措施等值得我国医院学习和借鉴 药师对抗生素使用的监控 美国对药师的基本要求是具有高等药学学历 药学专业设置的课程使得毕业生有坚实的专业理论知识和技能 过硬的素质使药师的工作由传统的药品调剂向临床扩展成为可能 美国各大医院和药房的药师不仅具有起码的解释配制处方的能力 还能对处方中所用的药物进行评价 对药物治疗进行监控 如在抗生素使用过程中 能根据病人病情评价用药是否适当 能把握最恰当的时间用药 分析理想疗效和现有疗效之间的关系 在药物联用过程中 能识别药物的相互作用和配伍禁忌 并提出适当的解决办法 针对处方中药物的滥用现象能加以识别并解决 药师的工作能保证到达病人手中的药品是安全 有效的 欧盟 欧盟对抗菌药物耐药问题也非常重视 在遏制抗菌药物耐药方面做了很多工作 如颁布编写新抗菌药物说明书的指南 规范供医生和患者使用的说明书 同时欧盟还建议对不同细菌感染细化用药剂量 以减少耐药情况发生 在兽用抗菌药物方面 正在评估抗菌药物耐药发生率 并考虑评价耐药对抗菌药物有效性的影响 值得注意的是 欧盟准备研究动物细菌耐药性转嫁到人的风险和严重程度 令人欣慰的是 欧盟药品委员会不顾欧洲抗生素生产厂商的强烈反对 已做出决议 从2006年1月起 严禁在动物饲料中添加各种抗生素药物作为 动物生长促进剂 违禁者一旦查实将受重罚 澳大利亚 澳大利亚药政管理部门出台了抗菌药物治疗指南 指导临床合理用药 政府还成立了抗菌药物耐药联合专家技术咨询委员会 该技术委员会提出建立和发展全国抗菌药物耐药监管体系 这个体系的重要工作内容就是监测抗菌药物耐药的情况 此外 抗菌药物耐药监测咨询委员会还提出了其它建议 如对公众 医生和农业相关部门进行正确使用抗生素的教育 加强抗菌药物耐药研究 与WHO的目标保持一致 减少对抗菌药物的依赖 咨询委员会还提出了其它建议 如对公众 医生和农业相关部门进行正确使用抗生素的教育 加强抗菌药物耐药研究 与WHO的目标保持一致 减少对抗菌药物的依赖 为了有效 安全 经济地使用抗菌药物 澳大利亚在20多年前就出版了 抗生素治疗指南 书中的建议并不是强制性的 以规范和指导抗生素的合理使用 至1999年 澳大利亚已出版了10版抗菌药物指南 对该国的合理用药起到很好的作用 并积累了较丰富的经验 据了解 澳大利亚目前使用抗菌药物的比率非常低 感冒 发热一般都只采取缓解症状治疗 只有在必要时或感染严重时才使用抗生素 另外 新一代保护家禽免受感染的药物即将取代现有的抗生素 这对于广大消费者而言是一个极好的消息 可以有效地防止抗生素滥用 日本 为限制国内抗菌药物的滥用及遏制抗菌药物用量增长过猛的势头 日本政府决定将逐步减少对抗菌药物的国民医疗费补贴 初步定为每年减少7 8 随着政府对抗菌类药物补贴的减少 药价势必上升 最终将影响医生和病人对抗菌类处方药的用量 与此同时 日本抗生素的开发已在增强抗菌活性 扩大抗菌谱 保持血药浓度持续性 改善组织移行性 降低副作用 提高安全性方面进行了许多改良 瑞典 瑞典政府成立了抗菌药物监测机构 该机构有一个国家专家组和30个地区组组成 国家组的任务是督促地区监测机构的成立 对医生和公众进行正确使用抗菌药物的教育 最大限度减少耐药的进展和传播 瑞典对青霉素和四环素的监测卓有成效 1996年 瑞典政府将四环素从报销目录中撤销 其它抗菌药物报销金额比例由75 减至50 结果四环素用量减少了42 同时贵重广谱抗菌药物也受到很大影响 从这个结果可以看出 药费报销政策对抗菌药物的使用和处方行为所产生的影响是很大的 捷克 早在1999年捷克就出台了新的抗菌药物政策 该项政策将抗菌药物分成三类 即 类 类和 类抗菌药物 类抗菌药物使用不受限制 任何医生都可以开处方 类抗菌药物使用受部分限制 即任何医生都可以有处方权 但开处方要有微生物检查依据或咨询当地微生物服务部门 类抗菌药物只能在医院使用 并且向抗菌药物委员会咨询后才可开处方 紧急情况下 任何医生都可以使用 类和 类抗菌药物 但必须在48h内通知抗菌药物委员会 抗菌药物委员会设在每个医院或诊所 有5个专家组成 主席由感染疾病专家 药物学家或儿科专家担任 其他成员包括 临床微生物专家 临床药师 药理学家和资深外科医生 抗菌药物委员会的职能有 负责 类抗菌药物的咨询 审核紧急情况下的处方 批准 类抗菌药物的使用 选择外科预防用药 出版抗菌药物监测年度报告 对出现耐药问题的药品作出停止使用的决定 审查抗菌药物处方集 安排抗菌药物合理使用培训 同时 捷克卫生部对抗菌药物的公费医疗做出了相应的规定 如果处方中 类抗菌药物没有附加必要的信息 药房就不会发药 对于 类抗菌药物 如果没有抗菌药物委员会的签字 药房也不能发药 对于紧急情况 医院有专门的抗菌药物库房 设在特护病房 自1990年以后 捷克的抗菌药物消费稳步下降 我国抗菌药物管理及现状 1998年药品分类管理制度实施2004年抗菌药物临床应用指导原则发布2004年7月1日起非OTC目录的抗菌药物在药店必须凭处方销售2008年48号文件 卫生部办公厅 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理 的通知2009年38号文件 卫生部办公厅 关于抗菌药物临床应用管理有关问题 的通知2011年抗菌药物专项整治 我国抗菌药物管理现状 新闻进展 抗菌药物触目惊心 国外已撤市国内依然用 国外没有国内自创 9成国人滥用 生产企业生产的品规混乱我国每年抗菌药物原料生产量约为21万吨 包括医药企业生产19万吨 兽药厂生产2万吨 其中18万吨左右在国内销售使用 3万吨左右为原料出口 如今市面流通的抗菌药物多达200多种 美国约70种产品 6000余个产品 具有药品生产批文的抗菌药物在35000种以上 其中产品数量前100位的抗菌药物中 每种药品的平均产品数量为46个 批文328个 最多的有1821个国家生产批文 这给抗菌药物滥用提供了源头 国外已撤市国内依然用 国外没有国内自创像土霉素 四环素 氯霉素 吉他霉素等 由于长期临床应用加之细菌耐药与药物安全性问题 治疗效果不佳且不良反应明显 在国外临床早已停止使用像司帕沙星 加替沙星 甲砜霉素等 由于药物安全性问题在国外已经撤市或很少使用 在我国临床却广泛应用 这些药物将造成患者发生药物不良反应几率明显增加 像头孢尼西 头孢雷特 利福定等 由于本身抗菌作用差或存在其它药物缺陷 国外已经少用或废弃的药物在我国仍然使用着 有很多是没进行过严格科学论证的 像头孢拉啶 舒巴坦 头孢曲松 舒巴坦 头孢哌酮 他唑巴坦 美洛西林 他唑巴坦 美洛西林 舒巴坦等都属于此类情况 还有很多规格 有水的 无水的 多晶型的 都是企业 拍脑袋 想出来的 欺骗老百姓 根本没有科学依据 医疗机构临床不合理使用我国外科 类手术切口抗菌药物使用率依次为97 2 98 9 和100 而 类切口按常规绝大部分可以不应用抗菌药物 外科抗菌药物滥用较内科系统更加严重 在医院抗菌药物应用中 治疗目的为48 4 预防性应用为51 6 合理应用占41 4 不合理占58 6 不合理使用主要表现为过度使