糖尿病肾病的防治ppt课件.ppt

教学内容 糖尿病肾病的中西医结合防治进展 4学时免疫抑制剂治疗免疫性肾小球疾病的进展 4学时 糖尿病肾病的中西医结合防治进展 陈明教授 内容 糖尿病肾病的流行病学特征DKD的早期筛查糖尿病肾病的中西医结合防治措施 西医综合治疗合理血糖控制合理控制血压最大限度降低尿蛋白严格血脂调节 中医治疗分期辩证论治分型辩证论治病症结合辩证论治 糖尿病肾病的流行病学特征 糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一 DiabetesResClinPract 2010 87 4 14 我国的糖尿病流行病学调查情况YangW etal NEnglJMed 2010 362 1090 101 我国新诊断的2型糖尿病 T2DM 患者以餐后血糖升高为主随年龄增加 糖尿病及前期患病率逐渐增加 上海瑞金团队2013年最新报告的糖尿病流行病学调查 YuXu etal JAMA 2013 310 948 958 我国糖尿病患病率高达11 6 确诊3 5 未被诊断8 1 糖尿病前期患病率高达50 1 仅有25 8 接受治疗 仅有39 7 得到控制 我国的20岁以上糖尿病患病率已达9240万 占总人口的9 7 在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30 40 糖尿病肾病流行病学 YangW LuJ WengJ etal NEnglJMed 2010 362 12 1090 1101 9 1 3的糖尿病患者最后会出现慢性肾脏受累DKD是发达国家ESRD的首要病因 也是我国的第二主因蛋白尿和GFR的不断恶化 DKD心血管事件发生和死亡的风险不断增加国家和家庭及个人沉重的经济负担我国老龄化现实更增加沉重的负担 Diabetickidneydisease DKD 现状 9 SheishrimalK etal CleveClinJMed 2009 76 649 55 糖尿病肾病在我国的流行病学特点 呈现 三高两低 高患病率 在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30 40 致残致死率高微量蛋白尿患者 最终有10 20 进展到ESRD 治疗费用高成都市透析的费用大约每个患者每年需要7 10万 知晓率低尤其是早期知晓率更低有效治疗率低 YangW LuJ WengJ etal NEnglJMed 2010 362 12 1090 1101 DKD的诊断和早期筛查 糖尿病肾病的发展过程 糖尿病肾病DiabeticNephropathy DN 糖尿病肾脏疾病DiabeticKidneyDisease DKD II期运动后出现微量白蛋白尿 MAU DM 5年 5 10年 I期高灌注 高滤过期DM 5年 40 50 III期持续性微量白蛋白尿 MAU DM10 15年 IV期临床蛋白尿期 24h尿蛋白排泄率 0 5g 临床糖尿病肾病DM15 25年 V期肾功能衰竭期 ESRD 出现尿毒症临床表现DM 25年 50 5 10年 糖尿病肾病的发展过程 可分为五期 2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南 2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南 NKF KDOQI ADA 三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南 NKF KDOQI 2012美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行筛查2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 糖尿病肾病筛查建议 NKF KDOQI 2012 糖尿病肾病早期筛查指标的确定 微量白蛋白尿的定义 检测方法尿Alb排泄率 UAE 清洁中段晨尿Alb Cr比率 ACR 24h尿Alb定量 1981年提出微量白蛋白尿 microalbuminuria 的概念 尿白蛋白的排泄率超过正常范围 但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 VibertiGC Lancet1982 1 1430 ACR albumin creatinineratioPCR protein creatinineratio 微量白蛋白尿的定义 VibertiGC Lancet1982 1 1430 Relationshipamongcategoriesforalbuminuriaandproteinuria AER albuminexcretionrate PER proteinexcretionrate ACR albumin creatinineratio PCR protein creatinineratio NKF KDOQI 2012 微量白蛋白尿的临床意义 微量蛋白尿预示1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险 预示2型糖尿病患者心血管死亡的危险UAE20 200 g min或30 300mg 24h是预示糖尿病和非糖尿病患者心血管和肾病发展危险因素尿白蛋白 尿肌酐比值每增加0 4mg g 主要心血管事件的危险性 纠正的hazardratio 增加5 9 95 CI4 9 7 0 DinneenSF etal ArchInternMed1997 157 1413 HillegeHL etal Circulation2002 106 1777 JAMA2001 286 421 尿微量白蛋白检测有关注意事项 尿白蛋白 尿肌酐比清晨第一次尿比较好 随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点 女性 老年人Cr排泄低 结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本 12h 优点 排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响 糖尿病微量白蛋白尿诊断流程 检测微量白蛋白尿 阳性 存在影响尿蛋白排泌的情况 是 去除影响因素再次检测白蛋白阳性 否 3 6个月内重复检测2次 是 3次中有2次阳性 确诊微量白蛋白尿 开始治疗 否 是 否 否 1年内复查 是 仅查尿白蛋白排泄率可能漏诊慢性肾脏病 成人T2DM可以无尿白蛋白排泄率升高 但是此时GFR可能已经明显降低 相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高 而GFR 60ml min 糖尿病肾病的早期筛查 因此 对于所有糖尿病应该每年至少测定一次eGFR 肾小球滤过率 GFR 同位素法检测GFR的金标准放射性污染 价格 设备等因素限制了临床应用血清肌酐 Scr 受多因素决定及影响单纯Scr指标不能用来评价肾功能 K DOQI 内生肌酐清除率 Ccr Ccr过高估算了GFR 随肾功能 这种偏差 需留取24h尿 病人依从性差 样本误差大 公式法校正GFR eGFR 通过建立数学模型 从Scr推算GFR或CcrMDRD公式考虑年龄 性别 种族等因素及部分血清指标模型建立于肾病患者人群 不一定适用于所有人群不同实验室检测指标检测差异影响公式结果Cockroft Gault CG 方程缺点 建立于肾功能正常者 评价CRF时可能高估 eGFR 186 血清肌酐 mol L 88 4 1 154 年龄 0 203 0 742 女性 1 21 Ccr 140 年龄 体重 kg 72 Scr mg dl 女性 0 85 SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta Analysis NKF KDOQI 2012 糖尿病患者糖尿病肾病筛查指标尿微量白蛋白 B 血清肌酐和eGFR B 微量白蛋白增高时应排除尿路感染 并在接下来3 6个月收集2次晨尿标本重复检测 B 3次检测中至少有2次符合标准方可诊断 糖尿病肾病筛查建议 NKF KDOQI 2012 糖尿病肾病的综合防治措施 2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南 2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南 NKF KDOQI ADA 三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南 强调糖尿病肾病一定综合防治 NKF KDOQI 2012美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南 糖尿病肾病综合防治措施 合理血糖控制合理控制血压严格血脂调节最大限度降低尿蛋白DKD的营养疗法 血糖的合理控制 糖尿病肾病综合防治措施 一 2007年指南 高血糖是包括肾脏在内的靶器官损害的基础原因 强化 优化 血糖控制可预防糖尿病肾病的发生 延缓已经存在的肾脏疾病进展不论是否并发CKD 糖尿病患者的HbA1c目标值应该低于7 0 A 主要依据DCCT UKPDS实验 DKD的血糖控制 强化血糖方案减少蛋白尿和ESRD的发生率 强化血糖方案增加低血糖的发生率 JunM etal ContribNephrol 2011 170 196 208ZoungasS etal NEnglJMed 2010 363 1410 8 ADA DiabetesCare 2014 37 Suppl 1 s14 78 2012年指南 建议糖尿病 包括DKD 糖化血红蛋白的控制目标为7 来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 1A 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7 2C DKD的血糖控制 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标 7 ADVANCE ACCORD VADT显示 常规治疗组低血糖风险降低 但主要临床终点事件 死亡 致命性CVD 非致命性CVD 肾功损害或ESKD 的发生率与强化治疗组相似 研究发现 1型糖尿病和2型糖尿病 CKD患者 HbA1c水平和死亡风险之间存在U型关系 当HbA1c8 0持续超过4年 死亡率显著增加 RheeCM etal SeminDial 2014 27 135 45RicksJ etal Diabetes 2012 61 3 708 715 血糖管理的历史变革 DCCT UKPDS研究等都证明了严格控制血糖的好处血糖控制和相关并发症 NICE SUGAR ACCORD VADT ADVANCE 血糖并非越严越好最好的治疗方案最好的时机最少并发症的安全就是最好的 RodbardHW etal DiabetesCare 2012 35 1364 79 CKD3 5期的糖尿病患者发生低血糖风险增加 调整药物剂量 CKD3 5期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类 糖苷酶抑制剂 双胍类药物等 最好选用胰岛素 有研究提出噻唑烷二酮类 TZDs 可减少蛋白尿 但目前循证医学证据不足 DKD的血糖控制特别提示 DKD的血压控制 糖尿病肾病综合防治措施 二 糖尿病患者高血压发病率高 高血压在糖尿病人群中的总体患病率 40 55 40 60 中国 发达国家 患病率 中国高血压防治指南2010年 糖尿病肾病患者高血压发病率高 中国高血压防治指南2010年 中国糖尿病防治指南2010年DeedwaniaPC ArchInternMed 2000 160 11 1585 94 高血压和糖尿病都是心血管和肾脏病变的重要危险因子高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍 同样地 糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍 因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4 8倍高血压和糖尿病并存时 动脉粥样硬化大大增加 患心血管疾病的概率可高达50 心血管疾病死亡风险也显著升高 高血压 糖尿病 事件增加 Bakrisetal AmJKidneyDis 2000 36 646 661 GFR mL min y 14 12 10 8 6 4 2 0 95 98 101 104 107 110 113 116 119 平均动脉压 mmHg r 0 69 P 05 未治疗高血压 140 90 130 85 9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究 强化降压更有效延缓GFR下降 PohlMA etal JAmSocNephrol 2005Oct 16 10 3027 37 肌酐加倍或终末期肾病患者比例 149mmHg141 149mmHg134 140mmHg 134mmHg 随访时间 月 IDNT研究DKD肾脏终点事件与治疗后SBP水平正相关 0 20 40 60 80 6 24 30 36 42 48 54 12 18 0 大多糖尿病并发CKD患者存在高血压 降压治疗可延缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病患者 目标血压 130 80mmHg B 糖尿病肾病一经诊断 即使血压正常也应使用ACEI或ARB治疗 A 糖尿病肾病的血压控制建议 第一步 首选ARB ACEI 利尿剂 CCB 阻滞剂 第二步 第三步 第四步 降压达标 糖尿病肾病血压达标抗高血压药物联合用药方法 糖尿病患者血压 130 80mmHg eGFR 50ml min SBP高于目标血压 20mmHg 起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量 SBP高于目标血压 20mmHg 起始应用ARB或ACEI 噻嗪类利尿剂或CCB 加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB 加用CCB或 受体阻滞剂 2 3周内复查血压仍未达标 使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB 加用另一亚类CCB药物 4周内复查血压仍未达标 建议高血压专科医生会诊 ASH推荐的糖尿病伴高血压降压达标流程 2 3周内复查血压仍未达标 2 3周内复查血压仍未达标 GeorgeLetal JClinHypertens 2008 10 707 13 糖尿病患者强化降压未能降低主要终点 SBP 120mmHg SBP 140mmHg 主要结果伴有心肌血运重建术或非致死性心衰 主要冠状动脉疾病是指致死性冠心病 非致死性心肌梗死和不稳定型心绞痛ACCORDStudyGroup NEnglJMedMarch14 2010 Epub 49 ACCORD 强化降压治疗严重不良事件发生率显著增高 eGFR 肾小球滤过率评估值 ESRD 终末期肾脏疾病 分别于随机化后12月 36月和48月评估969例患者健康相关生命质量 症状超过30天ACCORDStudyGroup NEnglJMedMarch14 2010 Epub 2013年美国高血压指南 三连发 2013年AHA ACC CDC高血压管理科学建议 2013ASH ISH高血压管理指南 2014JNC8美国高血压指南 2013年11月15日 2013年12月17日 2013年12月18日 JNC8推荐高血压管理流程 所有人种 JNC8推荐高血压管理流程 续 推荐5 证据来源 SHEP Syst Eur和UKPDS结论 1 在高血压合并糖尿病患者中 将SBP降低至150mmHg以下 可以改善心血管和脑血管预后 并降低死亡率 但没有RCT证据表明降至140mmHg以下是否会带来更好的预后 2 根据专家共识 指南将这一人群目标血压定义为SBP 140mmHg DBP 90mmHg 与推荐3中60岁以下高血压患者的目标血压值一致 这样更有利于指南的推广 5 在 18岁糖尿病患者中 在SBP 140mmHg或DBP 90mmHg时起始药物治疗 将血压降至SBP 140mmHg和DBP 90mmHg的目标值 专家意见 E级 最大限度降低尿蛋白 糖尿病肾病综合防治措施 三 不同程度蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响 基线蛋白尿是糖尿病肾病心血管危险的强预测因子 蛋白尿每增加1g g 心血管复合终点和心力衰竭危险增加17 和26 6040200 0 12 24 36 48 6040200 0 12 24 36 48 心血管复合终点 心血管复合终点 月 3 0g g 1 5 3 0g g 1 5g g 心力衰竭终点 心力衰竭 月 3 0g g 1 5 3 0g g 1 5g g 蛋白尿以晨尿标本的ACR计算 ZeeuwDD etal Circulation 2004 110 921 927 SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta Analysis NKF KDOQI 2012 积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU 改善患者心血管预后的根本保障 对于伴MAU的糖尿病患者 既要强调血压和 或 血糖达标 也要强调尿蛋白排泄量的达标 血压 血糖 MAU均达标 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 中华高血压杂志 2012 20 5 423 428 MAU的治疗原则 MAU的治疗原则 多因素综合防治 TuSTetal ArchInternMed 2010 170 2 155 161 中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压 血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险 HbA1c 7 SBP 130mmHg HDL C 50mg dL F HDL C 40mg dL M 27 35 28 最重要 1 尿蛋白排泄量减少至正常水平 UACR 10mg g或24小时尿蛋白定量 30mg 2 在患者耐受的情况下 努力使MAU降低至可能达到的最低水平 经过治疗后尿白蛋白排泄量减少越明显 心血管事件减少也越明显 即使尿蛋白排泄量已经达到目前所定正常范围 使其进一步降低可使患者更多获益 因此有学者认为目前使用的MAU正常值可能过高 在控制MAU时应努力达到可能达到的最低水平 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 中华高血压杂志 2012 20 5 423 428 Rachmani DiabRes 2000 49 187 蛋白尿 mg 24h 相关风险 MAU强化达标 TheLowerTheBetter 2型糖尿病患者 即使在正常MAU范围内MAU降低越显著 心血管风险越低 0 101110 202 341 920 3012 49 8 进展为大量蛋白尿 心血管终点 对于伴MAU的高血压和 或 糖尿病患者 应首选ARB或ACEI治疗 以PRIME研究 包括IDNT和IRMA 2试验 为代表的多项随机化临床试验 均有力证实了ARB对于糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用 控制MAU 首选ARB或ACEI 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 中华高血压杂志 2012 20 5 423 428 为最大程度的减少尿蛋白排泄 MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗 我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高 用药过程中需予注意 与之相比 ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性 参照多项临床研究方案 可以在3 4周内增加ARB用药剂量 以期获取最佳的治疗效果 控制MAU ARB足量是关键 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 中华高血压杂志 2012 20 5 423 428 糖尿病肾病综合防治措施 四 糖尿病肾病的血脂调节 KidneyInt 2001 59 1 260 269BMJ 2008 336 7645 645 651AmJCardiol 2006 97 11 1602 1606IntJCardiol 2011 152 2 242 244 服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡率 KidneyInt 2002 61 1 297 304 服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡风险约37 纳入3717例CKD伴糖尿病或不伴糖尿病患者 其中362例患者使用他汀类治疗 评估这些患者的心血管死亡率 KidneyInt 2002 61 1 297 304 服用他汀显著增加CKD患者生存率 KidneyInt 2002 61 1 297 304 纳入3717例CKD 腹膜透析和血液透析 伴糖尿病和非糖尿病患者 其中362例患者使用他汀类治疗 评估这些患者的心血管死亡率 KidneyInt 2002 61 1 297 304 4D研究 他汀长期治疗未能降低伴2型糖尿病透析患者心血管风险 NEnglJMed 2005 353 3 238 48 一项多中心 随机 双盲 前瞻性研究 纳入1255例伴2型糖尿病透析患者 随机接受阿托伐他汀20mg d或安慰剂治疗 平均随访4年 主要复合终点为心源性死亡 非致死性心梗和卒中 AURORA研究 他汀长期治疗未能降低ESRD患者心血管风险 NEnglJMed 2009 360 14 1395 407 一项国际 多中心 随机 双盲 前瞻性研究 纳入2776例50 80岁ESRD透析患者 随机接受瑞舒伐他汀10mg d或安慰剂治疗 平均随访3 8年 主要复合终点为心源性死亡 非致死性心梗或非致死性卒中 AURORA研究针对糖尿病患者事后分析 瑞舒伐他汀长期治疗可能降低心血管风险 JAmSocNephrol 2011 22 1335 1341 最新meta 为降脂治疗预防肾脏损害提供理论依据 对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 为主要治疗目标 以矫治不良生活方式为基础 以他汀类药物为首选调脂药物 对于无合并症的糖尿病患者 其LDL C目标值为 2 6mmol L 100mg dl 若糖尿病合并冠心病 可考虑将LDL C降低至2 07mmol L 80mg dl 以下 若合并高血压或冠心病 应将LDL C降至2 6mmol L 100mg dl 以下 调脂治疗 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 中华高血压杂志 2012 20 5 423 428 糖尿病肾病新的治疗措施 PKC 抑制剂 ruboxistaurin 氨基葡聚糖 舒洛地希 糖基化终末产物抑制剂 维生素B6 抗纤维化治疗 吡非尼酮 抗CTGF抗体 内皮素拮抗 avosentanSP301 肾素直接抑制剂 阿利吉仑 醛固酮拮抗剂 螺内酯 epleronone 抗炎症 己酮可可碱 过氧化物酶体增殖激动剂 TZDs 罗格列酮 糖尿病肾病综合防治措施 五 糖尿病肾病的中医治疗 糖尿病肾病综合防治措施 六 糖尿病肾病的中医认识 糖尿病肾脏疾病多属 消渴 肾劳 水肿 尿浊 肾消 等范畴 中医认为消渴病的主要病因是禀赋不足 饮食不节 情志失调和劳欲过度 消渴病日久则阴损及阳 热灼津亏血瘀 而至气阴两伤 阴阳俱虚 肾脏受损 故 本虚标实 虚实夹杂 本虚指正气的亏虚主要指气阴两虚 标实指痰湿 水湿 瘀血 湿浊 气滞等病理产物停聚 便是糖尿病肾病的主要病机 糖尿病肾病的中医治疗 分期辩证论治分型辩证论治 病症结合 辩证论治先辨病 分期 辩证 论治 糖尿病肾病的辨病和分期 消渴病肾病蛋白尿期 相当于Mogensen糖尿病肾病 期和 期 消渴病肾病肾功能不全期 相当于Mogensen糖尿病肾病 期和 期 中华中医药学会肾病分会的 糖尿病肾病诊断 辨证分型及疗效评定标准 试行方案 上海中医药杂志 2007 41 7 糖尿病及其并发症中西医诊治学 第二版 吕仁和 赵进喜主编 人民卫生出版社 2009年 糖尿病肾病的中医辩证 主证阴虚证 怕热汗出 或有盗汗 咽干口渴 大便干 手足心热或五心烦热 舌瘦红而裂 脉细数 具备两项可诊断 阳虚证 畏寒肢冷 腰膝怕冷 面足浮肿 夜尿频多 舌胖苔白 脉沉细缓 具备两项可诊断 气虚证 神疲乏力 少气懒言 自汗易感 舌胖有印 脉弱 具备两项可诊断 血虚证 面色无华 唇甲色淡 经少色淡 舌胖质淡 脉细 具备两项可诊断 中华中医药学会肾病分会的 糖尿病肾病诊断 辨证分型及疗效评定标准 试行方案 上海中医药杂志 2007 41 7 糖尿病及其并发症中西医诊治学 第二版 吕仁和 赵进喜主编 人民卫生出版社 2009年 糖尿病肾病的中医辩证 次证血瘀证 定位刺痛 夜间加重 肢体麻痛 或偏瘫 肌肤甲错 口唇舌紫 或紫暗 瘀斑 舌下络脉色紫怒张 有一项可诊断 痰湿证 胸闷脘痞 纳呆呕恶 形体肥胖 全身困倦 头胀肢沉 舌苔白腻 具备三项可诊断 湿浊证 食少纳呆 恶心呕吐 口中粘腻 口有尿味 神识呆钝 或烦闷不宁 皮肤瘙痒 舌