糖尿病肾病的防治进展(省年会)ppt课件.ppt

糖尿病肾病的防治进展中南大学湘雅医院周巧玲教授 机制 糖代谢异常主要损伤的器官 大血管病变高血压高冠心病小血管病变肾小球硬化视网膜病变神经系统病变周围神经病变 糖尿病发病机制及器官损伤 糖尿病的流行病学 2型糖尿病在IDF中2000所属国家年患病率的分布 I D F 国际糖尿病联盟Diabetes Atlas2000 美国42 日本28 中国台湾26 中国15 终末期肾功能衰竭病人中糖尿病肾病的比例 糖尿病流行情况 全球 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年 糖尿病患病率呈全球性增加 发展中国家尤为明显WHO2001 患者人数 亿 糖尿病流行情况 中国 0 00 0 50 1 00 1 50 2 00 2 50 3 00 3 50 1980年 1994年 1996年 患病率 现有糖尿病患者3千万 IGT约3 4千万这其中 超过95 以上的患者为2型糖尿病 中国糖尿病的患病率 糖尿病肾病 diabeticnephropathy DN 由于糖尿病代谢异常导致细胞外基质积聚 进而引起肾小球硬化 最终出现肾功能不全 是DM diabeticmellitus 严重的并发症之一 糖尿病肾病定义 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的流行病学及危害 2型DM中DN发生率约为20 美国1996年资料 ESRD患者中DN占首位 36 39 1997年中国DN约占ESRD的5 1999年已上升13 5 1型DM约有40 死于DN尿毒症 ESRD的发病率及其病因 1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的累积死亡率 肾脏肥大 早期肾脏体积增加20 40 肾小球硬化 基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积 肾小管 间质损害及肾间质纤维化肾脏血管损害 DN的病理学改变 正常肾小球 局灶性节段性肾小球硬化 终末期肾病 硬化 糖尿病肾脏KW结节 糖尿病肾病发展的过程 箭头代表各阶段之间的转换 向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间 指向 死亡 的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性 DN的临床病程 结构改变 血压升高 微量白蛋白尿 临床蛋白尿 血肌酐升高 ESRD 5102030年 出现糖尿病 临床2型糖尿病 功能改变 心血管死亡 2型糖尿病肾病的自然病程 DN的临床分期 糖尿病肾病发病机制 HemodynamicDisorders DiabeticNephropathy MetabolicDisorders 糖尿病肾病发病机制 糖代谢异常所致的DN的发生发展的机制 肾血流动力学改变 高灌注 高内压 高滤过蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活细胞因子 TGF NO ET IL 1 IL 6 TNF PDGF IGF CTGF VEGF血脂代谢异常细胞外基质 ECM 合成增加遗传因素 Diabetologia 2001 44 Hyperglycaemia PKC activation TIMPand MMP DIABETICNEPHROPATHY ECMaccumulation 糖尿病中促进ECM积聚的因素 高糖 TGF 基质蛋白 MMPs 纤溶酶原活化物 TGF TIMPs MMP活化 纤溶酶的活性 基质的降解 细胞外基质积聚 CellularandMolecularBiology45 1 123 135 血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟 DN的危险因素 DN的治疗 血糖控制血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植 血糖控制 饮食控制药物治疗 降糖药 磺脲类双胍类噻唑烷二酮类苯甲酸衍生物胰岛素治疗 血糖控制 ACEI与ARB作用及疗效 降低血压及肾内灌注压消除蛋白尿保护肾功能防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展 血压控制 RAS系统阻断剂 ACEIvsARB 长期使用出现AngII 逃逸 完全彻底阻断RAS系统 AII逃逸 ACEI与ARB生理作用的区别 ACEIARB作用在ACE水平面作用在Ang 受体平只阻断Ang 增加的经典合成途径同时阻断经典和非经典途径不影响AT 2受体增加AT 2受体的作用阻断缓激肽灭活对缓激肽无作用副作用干咳 血管神经性水肿瘤副作用少 ACEI与ARB疗效的比较 ACEIARB降低醛固酮 降低纤溶酶原活化抑制剂 1 降低转化生长因子 增加缓激肽 增加肾素水平 增加Ang 水平 肾功能不全时ACEI与ARB应用时注意点 Scr 265umol l 3mg dl 或GFR 30ml min时一般慎 忌用ACEI和ARB原因 疗效不佳 部分病人阻断RAS后可能发生GFR进一步下降 肾功能不全者用ACEI与ARB后出现Scr升高后怎么办 用药初2月内Scr升高 但升高幅度30 50 时为异常反应 应及时停药 常见原因 肾缺血如脱水 肾综时有效血容量不足 左心衰心搏量减少 肾动脉狭窄 饮食治疗 目前主张在DN早期即应限制蛋白质摄入量 0 8 kg d 对已有肾功能不全的病人 蛋白质摄入量 0 6 kg d 低磷 低脂 足量的热卡 饮食治疗 透析治疗 血液透析腹膜透析CAPD结肠透析 透析治疗 肾脏移植 肾移植是目前最有效的治疗方法 但仍然是一个有争议的问题美国约占肾移植病人的20 欧洲约占11 我国具体数据不详单纯肾移植不能防止糖尿病菌肾病再发生 也不能使其他的糖尿病合并症改善 肾移植治疗 湘雅医院肾内科糖尿病肾病的系列研究 实验结果 24h尿蛋白定量 各组大鼠不同时间24h尿蛋白定量 实验结果 血清肌酐 实验结果 血清TGF 正常组 模型组 治疗后2周 治疗后6周 HE 正常组 模型组 治疗后2周 治疗后6周 Masson 正常组 模型组 治疗后2周 治疗后6周 TGF Col 蛋白表达情况 未发表 4周 6周 2周 模型组 正常组 治疗组 CTGF蛋白的表达情况 未发表 2周 4周 6周 正常组 模型组 治疗组 HE染色 两周 四周 正常组 模型组 干预组 MASSON染色 正常组 模型组 干预组 两周 四周 VEGF蛋白表达情况 两周 四周 正常组 模型组 干预组 542bp 340bp VEGF action 正常组 模型组两周 模型组四周 拜新同组两周 拜新同组四周 VEGFmRNA的表达情况 TIMP1mRNA表达情况 500bp 335bp TIMP1 GAPDH 正常组 模型组两周 模型组四周 拜新同组两周 拜新同组四周 TIMP2mRNA表达情况 342bp 500bp TIMP2 GAPDH 正常组 模型组两周 模型组四周 拜新同组两周 拜新同组四周 研究目的和意义 研究STZ鼠肾组织TGF 与c myc的表达状况及二者之间的关系探讨c myc基因表达在DN发病中的作用和意义研究冬虫夏草对TGF 与c myc基因表达的影响 为DN早期防治提供理论依据 实验设计周巧玲胡阳青等 虫草对糖尿病肾病鼠c myc表达的影响 正常组 模型组 治疗后2周 治疗后6周 C myc 各组大鼠COX2免疫组化表达 正常组 糖尿病肾病组 洛沙坦治疗组 糖尿病肾病组 TGF 1mRNA表达 GAPDH TGF 1 500bp 449bp 正常组 模型组2周 模型组4周 模型组6周 虫草组4周 虫草组6周 虫草组2周 Col mRNA的表达情况 未发表 500bp 200bp GAPDH Col 正常组 模型组2周 模型组4周 模型组6周 虫草组4周 虫草组2周 虫草组6周 CTGFmRNA的表达情况 未发表 533bp 340bp CTGF Action 正常组 模型组2周 模型组4周 模型组6周 虫草组2周 虫草组4周 虫草组6周 各组大鼠COX2mRNA表达 GAPDHGAPDH COX2 各组大鼠TGF beta1表达 GAPDH TGF beta1 高糖刺激下NHMC中MMP表达及肝素的干预作用 周巧玲保元裕一郎等 正常人类肾小球系膜细胞 NHMC 培养基 5mMDMEM 25mMDMEM 10 小牛血清 10 FCS 青霉素 100u ml 链霉素 100mg ml 肝素培养调节 37 5 CO2 95 空气 细胞培养 材料与方法 细胞增殖测定 WST 1法 波长450 600nm Westernblot分析 抗体1 MMP1 2 3 9抗体2 羊抗鼠IgG 辣根过氧化物酶 材料与方法 高糖对NHMC增殖的影响 结果 肝素对NHMC增殖的影响 LG 结果 结果 肝素对NHMC增殖的影响 HG abcd abcd MMP1 MMP9 MMP3 MMP2 高糖对NHMC中MMP1 2 3 9表达的影响 结果 缬沙坦对高糖刺激下NHMC增殖状况及COX2表达的影响 LG LG LOSARTAN HG LG LOSARTAN 70kd 结论 冬虫夏草能抑制TGF 1产生冬虫夏草能直接下调STZ鼠