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以终为始优化血糖管理 目录 从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求 以终为始的优化血糖管理 从内涵到外延 GLP RA在优化血糖管理中的价值 过去30年 全球糖尿病患病率快速增长 以低收入和中等收入国家涨势为甚1 2型糖尿病患病率 2 5 FPG 130mg dl或 和 2hPG 200mg dl WHO1985年诊断标准 WHO1999年诊断标准 ADA2010诊断标准 过去30年 全球糖尿病患病率迅猛增长 1 GLOBALREPORTONDIABETES WorldHealthOrganization2016 2 翁建平 中华糖尿病杂志 2014 7 4 4 3 YANGWY etal NEnglJMed 2010Mar 362 12 1090 101 4 NingGuang etal JAMA 2013 310 9 948 958 5 WangL etal JAMA 2017Jun27 317 24 2515 2523 糖尿病患者存活时间短 死亡率居高不下 1 IDFDiabetesAtlas8thEdition2017 2 BraggF etal JAMA 2017Jan17 317 3 280 289 最新流调数据 中国糖尿病患者以CVD死亡为主 死亡原因 死亡率 10万人 一项为期7年的前瞻性研究纳入512869例成人30 79岁中国10个地区 5城市 5农村 的受试者 评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因 DKA 糖尿病酮症酸中毒 中国糖尿病患者死亡率 BraggF etal JAMA 2017Jan17 317 3 280 289 CVD居高不下的原因分析 我国血糖达标率一直偏低 仅为1 3 血糖达标率 1 中国糖尿病患者血糖达标率低 是导致CVD死亡的原因之一 1 高蕾莉 等 中国糖尿病杂志 2014 22 7 594 5982 GLOBALREPORTONDIABETES WorldHealthOrganization2016 CCMR 3B研究 T2DM合并多危险因素患者CVD发生风险更高 CCMR 3B研究 一项非干预 观察性 横断面研究 评估我国T2DM患者CVD危险因素血压 血脂 血糖的控制情况共纳入25450例2型糖尿病患者 了解CV风险因素控制水平 包括血压 血脂 血糖控制程度及治疗用药等治疗3B目标 HbA1c 7 血压 140 90mmHg LDL C 2 6mmol L CCMR 3B研究 中国T2DM的CVD危险因素 血压 血脂 血糖的全国评估研究 脑血管疾病 包括缺血性卒中 出血性卒中或短暂性脑缺血发作心血管疾病 包括稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 心肌梗死 经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术 1 ZhouX etal PloSone 2016 11 1 e0144179 2 JiL etal TheAmericanjournalofmedicine 2013 126 10 126 10 925 e11 22 糖尿病并发症比例 2 随着治疗时间延长 多数降糖治疗会导致体重增加 ADOPT研究2 5年体重增加多达4 8kg UKPDS研究1 12年增加多达8kg 最初采用饮食控制 如果空腹血糖 15mmol L则加用磺脲类 胰岛素和 或二甲双胍 1 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 2 ADOPT NEnglJMed2006 355 2427 43 中国糖尿病患者低血糖发生率高 亦显著增加CVD风险 低血糖发生率 1 一项来自中国2011 10 2012 3间9个地区的调查 主要分析接受单纯OAD n 1077 或单纯胰岛素治疗 n 202 的患者的血糖达标率和低血糖情况 P 0 001 一项回顾性队列研究纳入胰岛素治疗的糖尿病患者 探讨2型糖尿病 n 10422 和1型糖尿病患者 n 3260 的低血糖与心血管事件风险以及全因死亡之间的关系 中位随访4 8 5年 增加的CVD发生风险 2 胰岛素治疗后发生低血糖的糖尿病患者 P NS 与无低血糖相比 P 0 05 1 ChenY etal DiabetesTher 2015Jun 6 2 197 211 2 KhuntiK etal DiabetesCare2015 38 316 322 一些降糖药物可使低血糖发生率明显升高 InHypo DM调查中458例2型糖尿病患者 其中47 仅使用磺脲类 35 仅使用胰岛素 18 同时使用磺脲类及胰岛素采用负二项回归模型 NBR 对非严重低血糖 日间 非严重低血糖 夜间 和严重低血糖 日间 夜间 事件发生率进行回顾性分析分析使用胰岛素或磺脲类药物的糖尿病患者低血糖发生率 不同降糖药物每年低血糖发生情况 STEWARTB 2017ADA406 P 一些降糖药物本身显著增加心血管事件发生风险 荟萃分析纳入29项随机对照安慰剂研究 总计20254例患者 评估TZDs使用患者的心衰风险 HernandezAV etal AmJCardiovascDrugs 2011 11 2 115 28 我国糖尿病患者的血糖管理面临巨大挑战 亟待优化 CV风险及死亡 血糖管理 高血糖 多重危险因素 体重血压血脂 治疗引起的 低血糖体重增加CV风险 目录 从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求 以终为始的优化血糖管理 从内涵到外延 GLP RA在优化血糖管理中的价值 以终为始优化血糖管理之高血糖管理 CV风险及死亡 血糖管理 高血糖 多重危险因素 超重 肥胖血压血脂 治疗引起的 低血糖体重增加CV风险 内涵 大型临床研究探索降糖目标对糖尿病心血管结局影响 开启强化降糖与心血管结局探索的大门 为血糖控制目标的建立提供了依据 1 DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup NEnglJMed 1993Sep30 329 14 977 86 2 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998Sep12 352 9131 837 53 DCCT UKPDS T1DM早期强化降糖具有降低CVD的 代谢记忆效应 在T2DM中强化血糖控制并不一定减少CVD风险 CVD 心血管疾病MI 心肌梗死 但是 强化降糖治疗是否降低CVD风险尚存争议 1 DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup NEnglJMed 1993Sep30 329 14 977 86 2 NathanDM etal NEnglJMed 2005Dec22 353 25 2643 53 3 DCCT EDICResearchGroup Diabetes 2013Oct 62 10 3561 9 4 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998Sep12 352 9131 837 53 5 HolmanRR etal NEnglJMed 2008Oct9 359 15 1577 89 6 ADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed 2008Jun12 358 24 2560 72 7 VADTInvestigators NEnglJMed 2009Jan8 360 2 129 39 8 ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup NEnglJMed 2008Jun12 358 24 2545 59 对于病程长且血糖长期控制不佳的患者 强化治疗未必能带来CV获益 BianchiC etal CurrDiabRep 2013Jun 13 3 403 10 VADT研究中 纳入病程长且血糖控制不佳的患者 良好的血糖控制可维持至中位随访5 2年 尽管如此并未带来CV获益结局与之相反 UKPDS研究中纳入的新诊断2型糖尿病患者通过良好的血糖控制长期随访却具有远期CV获益研究假设VADT研究中的患者因长期血糖控制不佳 从而导致糖尿病并发症的发生 且这种负面的代谢记忆效应影响了血糖接近正常后的积极改善代谢的作用 多项经典研究提出降糖目标需要 个体化 的需求 一项荟萃分析 纳入UKPDS ADVANCE ACCORD VADT四项大型随机对照研究 纳入27 049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者 共计发生2370次主要心血管事件 平均随访4 4年结果表明 与标准降糖组相比 强化降糖组末次随访时HbA1c平均降低0 88 与复合CV终点事件降低9 具有相关性相比较有CV病史的患者 既往无CV病史的患者可能从强化血糖控制中获益P 0 04 ControlGroup etal Diabetologia 2009Nov 52 11 2288 98 随着T2DM患者病程延长 并发症发生率显著升高 ZoungasS etal Diabetologia 2014Dec 57 12 2465 74 一项析因 随机对照研究 纳入11140例T2DM患者 随机分到标准治疗组或强化治疗组 评价年龄 或诊断年龄 糖尿病病程与主要大血管事件 全因死亡和主要微血管事件之间的关系 T2DM患者的联合药物干预时机总是在延迟 药物干预时机总是延迟 T2DM患者长期处于高糖状态 一项回顾性队列研究 纳入英国临床实践研究数据库105477例T2DM患者 PaulSK etal Cardiovasculardiabetology 2015 14 1 100 延迟强化治疗增加心血管事件的发生风险 一项回顾性队列研究 纳入自1990年诊断为T2DM的患者 随访至2012年 共计105 477例患者 中位随访5 3年其中48 036例患者接受了强化治疗 HbA1c 7或7 5 接受强化治疗 6个月 1年 2年的比例分别为26 36 和53 评估延迟强化治疗的结果 强化治疗 联合第二种OAD或联合胰岛素治疗 复合心血管事件 心肌梗死 心衰或卒中 与HbA1c 7 的患者相比 HbA1c 7 的患者延迟1年接受强化降糖治疗显著增加CV事件 增加心血管事件的风险 与HbA1c 7 相比 P均 0 01 PaulSK etal Cardiovasculardiabetology 2015 14 1 100 尽早联合治疗显著提高T2DM患者HbA1c达标率 起始时间 从患者发现二甲双胍单药控制不佳 HbA1c 7 5 至首次加用第二种口服药的时间 一项研究共纳入5870例使用二甲双胍单药治疗效果不佳 HbA1c 7 5 的T2DM患者 评估口服药物联合治疗强化的时机对二甲双胍单药控糖不佳的T2DM患者血糖达标的影响 RajpathakSN etal JDiabetesComplications 2014 28 6 831 5 早期HbA1c达标降低心血管事件发生和死亡风险 一项基于人群的队列研究纳入2000 2012年间丹麦起始接受二甲双胍治疗的T2DM患者24752例 中位随访2 6年 治疗6个月后根据HbA1c的达标情况分为5组 6 5 6 5 6 9 7 0 7 4 7 5 7 9 8 观察早期HbA1c达标以及HbA1c降幅与心血管事件或死亡之间的关系 SvenssonE etal DiabetesCare 2017Jun 40 6 800 807 因此 优化血糖管理要 尽早 干预 国内外指南推荐单药控制3个月后未达标应启动联合治疗 1 InternationalDiabetesFederation 2017NewIDFclinicalpracticerecommendationsformanagingtype2diabetesinprimarycare 2 翁建平 中华糖尿病杂志 2014 7 4 4 3 GarberAJ etal EndocrPract 2017Feb 23 2 207 238 4 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2018Jan 41 Supplement1 S73 S85 指南 单药3个月血糖控制不佳 以终为始优化血糖管理之多重危险因素干预 CV风险及死亡 血糖管理 高血糖 多重危险因素 超重 肥胖血压血脂 治疗引起的 低血糖体重增加CV风险 内涵 Steno 2研究 多因素干预显著降低患者全因死亡率和CV风险 全因死亡率 多因素干预组全因死亡风险下降46 绝对风险下降20 多因素干预组心血管死亡风险下降57 绝对风险下降13 多因素干预组心血管事件发生风险下降59 绝对风险下降29 心血管事件 Steno 2研究 选取160例2型糖尿病伴有持续性微量蛋白尿的患者 随访5 5年患者分为多因素干预治疗组 严格控制血糖并应用肾素 血管紧张素系统抑制剂 阿司匹林及降脂药物治疗 且饮食 运动 降糖 降压 调脂等综合干预治疗 和常规治疗组 主要终点为全因死亡 CV 心血管事件 G deP etal NewEnglandJournalofMedicine 2008 358 6 580 591 Steno 2研究 多因素干预延长首次发生CVD事件时间且降低CVD死亡率 多因素干预组延长首次发生CVD事件时间8 1年 CVD死亡率下降62 在Steno 2研究后随访21年研究 患者分为多因素干预治疗组和常规治疗组最终完成6次随访的患者共130例 随访时间分别在基线起始 平均1 9 3 8 7 8和13 3年后 以及21 2年后终止随访主要终点 多因素干预组和常规治疗组之间有无CVD患者中位生存时间的差异 G deP etal Diabetologia 2016 59 11 2298 2307 风险比 多因素干预组比较常规治疗组 以终为始优化血糖管理之规避治疗风险 CV风险及死亡 血糖管理 高血糖 多重危险因素 超重 肥胖血压血脂 治疗引起的 低血糖体重增加CV风险 外延 内涵 优化血糖管理应避免增加体重及严重低血糖 ACCORD研究纳入4685例标准治疗组受试者 比较随机分组12个月后HbA1c 8 和HbA1c 8 的患者特征 二甲双胍 噻唑烷二酮 促泌剂 葡萄糖苷酶抑制剂类药物 HbA1c达标率 DrakeTC etal Diabetes ObesityandMetabolism 2016 18 1 92 95 负相关 正相关 FDA要求所有新型降糖药物均需证实心血管安全 自2008年起对于在规划阶段的新临床研究建议包括 USFoodandDrugAdministration http www fda gov downloads Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances ucm071627 pdf AccessedDecember19 2008 新型降糖CVOTs研究结果 心血管获益或中性 1 MarsoSP etal NEnglJMed 2016Jun13 2 NEnglJMed2015 373 2247 57 3 HolmanRR etal NEnglJMed 2017Sep28 377 13 1228 1239 4 NEnglJMed2016 375 1834 44 5 Zinman B etal NEnglJMed 2017 373 22 2117 2128 6 Neal B NEnglJMed 2017 Jun12 ER 缓释剂 利拉鲁肽 索马鲁肽 恩格列净和坎格列净均证实心血管获益 个体化的血糖控制目标糖尿病结构化教育与自我管理早期CVD风险的积极管理尽早和积极的联合治疗降糖并发症的监测与治疗心理支持 个体化降糖 综合管理CV风险 CVD 心血管疾病 职业 家庭或社会支持 优化综合血糖管理 以不增加低血糖 体重和CVD风险为前提 进行个体化 早期干预 综合管理 ChatterjeeS etal BestPractice ResearchClinicalEndocrinology Metabolism 2016 30 3 397 411 小结 以终为始优化血糖管理的 内涵 个体化 早期干预 综合管理应制定个体化的血糖控制目标 早期干预是获益的前提多因素干预显著降低CV发生及死亡风险以终为始优化血糖管理的 外延 规避治疗所带来的风险应避免增加低血糖风险和体重应尽量选择有明确心血管获益的药物 目录 从糖尿病治疗现状看优化血糖管理需求 以终为始的优化血糖管理 从内涵到外延 GLP RA在优化血糖管理中的价值 ADA DiabetesCare2018Jan 41 Supplement1 S73 S85 成人2型糖尿病的降糖治疗 2018ADA指南优化血糖管理流程 GLP 1RA是优化血糖管理的理想药物 传统降糖药物vs 新型降糖药物 1 BoothG etal Canadianjournalofdiabetes 2016 40 6 484 486 2 GarberAJ etal EndocrinePractice 2017 23 2 207 238 3 ADA DiabetesCare2018Jan 41 Supplement1 S73 S85 利拉鲁肽在优化血糖管理中的价值 CV风险及死亡 强效降糖 改善多重危险因素 低血糖少可减轻体重具有CV获益 尽早达标 综合管理 规避风险 利拉鲁肽明显改善T2DM患者HbA1c 利拉鲁肽 利拉鲁肽 二甲双胍 二甲双胍 SU 磺脲类 TZD 噻唑烷二酮类全部患者 除 之前接受饮食和运动控制的患者 之前接受OAD单药治疗的患者 与对照相比具有显著差异 LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划 验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性 RigatoM FadiniGP Diabetes metabolicsyndromeandobesity targetsandtherapy 2014 7 107 120 利拉鲁肽 早期应用 长期获益 1 LapollaA etal ClinTher 2015 37 3 574 84 2 郭晓蕙 药品评价 2014 9 18 22 利拉鲁肽早期应用 有效改善胰岛 细胞功能2 利拉鲁肽兼顾空腹和餐后血糖 早期应用 效果更优2 T2DM患者尽早应用利拉鲁肽 HbA1c下降更显著2 利拉鲁肽长期使用多重获益 血糖控制平稳 腰围 血压和血脂等均得到改善2 481例T2DM患者 平均年龄57 3岁 基线平均HbA1c8 7 平均病程9 5年 将纳入患者根据病程分为四组 四分位 回顾性分析不同病程的患者应用利拉鲁肽12月后HbA1c的改善程度 基线病程越短 利拉鲁肽疗效越佳1 各组间比较均为P 0 01 LEAD 2研究 1091名单药或两药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者患者在二甲双胍基础上 分别给予利拉鲁肽0 6mg 1 2mg 1 8mg 格列美脲4mg或安慰剂 治疗2年 利拉鲁肽长期治疗 持久控制血糖水平 NauckM etal DiabetesObesab 2013Mar 15 3 204 12 一项开放标签的平行组研究 二甲双胍治疗的T2DM随机分为利拉鲁肽1 2mg 天 n 225 利拉鲁肽1 8mg 天 n 221 或西格列汀100mg 天 n 219 治疗26周 利拉鲁肽明显改善T2DM患者的腰围 PratleyR etal IntJClinPract 2011Apr 65 4 397 407 收缩压 mmHg 利拉鲁肽对收缩压具有降低效应 LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划 验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性数据为对ITT人群的末次观测值结转 表示为最小二乘均数 可信区间 对6项随机临床试验 LEAD1 6 的患者水平汇总分析 ITT 意向治疗 SBP 收缩压 利拉鲁肽治疗可使T2DM患者收缩压降低2 6 3 3mmHg FonsecaVAetal JDiabetesComplications2014 28 399 405 利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯水平 p 0 01 p 0 0001 所有结果均提示较基线有显著降低 提示结果较基线显著增高LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划 验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性 总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 甘油三酯 FonsecaVAetal InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress 4 8December2011 Dubai UAE 较基线的变化 利拉鲁肽显著降低T2DM的严重低血糖风险 3 4 2 4 2017ADANewLearningsfromtheResultsofthelirglutideEffectandActioninDiabetes EvaluationofCardiovascularOutcomeResults LEADER Trial 利拉