肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT课件.ppt

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗 1 血管生成与肿瘤生物学行为 2 肿瘤生长依赖于新生血管形成 1971年 Folkman肿瘤生长两阶段血管前期血管期 3 4 血管生成 肿瘤转移关键步骤 MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移 复发和判断预后的重要指标 5 Tumormicrovasculatureisinefficient chaoticandleaky Normal Tumor 6 7 肿瘤新生血管生成机制 8 9 10 肿瘤 生长 缺氧 VEGF HIF 1 血管通透性 内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出 血管生成 肿瘤持续生长 癌基因活化和 或抑癌基因失活 肿瘤新血管生成触发机制 11 Cancer AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis 12 Angiogenesis ABalancedProcess ActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX 2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF Others InhibitorsThrombospondin 1AngiostatinEndostatinINF and Plateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthers SPARC Secretedprotein AcidicandRichinCysteine 13 促血管生成因子 血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他 MMP PDGF TGF TNF HGF等 14 血管内皮细胞生长因子VEGF 5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标 15 16 17 VEGFReceptorsareVariablyUbiquituous 18 19 VEGF ACentralMediatorofTumorAngiogenesis 20 21 22 23 碱性成纤维细胞生长因子bFGF 155个氨基酸 18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移 促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标 24 血管生成素Ang 4个成员 Ang1 42种受体 Tie 1和Tie 2 TEK 在血管重建和稳定中起关键作用 25 VEGF Ang 1 Ang 2决定血管形成方向 高水平VEGF Ang 1 Ang 2作用平衡 血管增生高水平VEGF Ang 1 低水平Ang 2 血管成熟低水平VEGF和Ang 1 高水平Ang 2 血管退化 26 proliferationandformationofprimitivevenousplexus stabilizationofthecapillary VEGF Ang 1 Ang 2 VEGFR Angreceptor lossofVEGFandvesseldeath destabilizationwithlossofAng 1andgainofAng 2 27 血管生成抑制因子 血管抑素内皮抑素其他 TIMP PF 4 IL 12 TSP 1等 28 血管抑素angiostatin 纤溶酶原水解产物38kD 350个氨基酸Kringle区是关键结构 29 Structureofhumanplasminogen 30 StructureofangiostatinK1 4 31 Structureofangiostatin4 5 32 作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化 抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性 阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生 33 内皮抑素endostatin 胶原X C末端酶切产物20kD 184个氨基酸作用机制尚不清楚 可能包括抑制Bcl 2和Bcl X2表达 诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化 抑制迁移抑制内皮细胞增殖 34 抗肿瘤血管生成基因治疗 35 36 37 Theangiogenesiscascade 38 EC endothelialcellTC tumorcellPC parentalcapillaryNC newcapillary Sitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagents 39 抗血管生成VS细胞毒药物 毒性低肿瘤内血管不成熟 对药物敏感放大效应内皮细胞遗传性状稳定 耐药机会少200余种抗血管生成药物在研究 40余种进入临床试验阶段 40 41 Anti VEGFRxforLiverMetastases 42 43 44 理想的抗肿瘤血管生成治疗 半衰期或作用时间足够长作用广泛 对不同类型肿瘤有效不干扰正常生理性血管生成 45 基因治疗 抗肿瘤血管生成治疗的飞跃 局部表达高浓度抗血管生成蛋白 疗效好血循环中药物浓度较低 干扰正常生理性血管生成的风险小 旁观者 效应作用持久 避免经常注射外源性药物具备可调控性 46 抗肿瘤血管生成基因治疗应用 抑制促血管生成因子的表达导入反义基因调控癌基因 抑癌基因增强血管生成抑制因子的表达导入抑制因子基因抑癌基因增强抑制因子表达阻断促血管生成因子作用通路阻断VEGF作用通路阻断Tie 2受体途径 47 存在的问题与挑战 人血管生成机制有待进一步阐明需要探索抗血管生成药物OBD缺乏理想评价药物活性的生物学标志目前基因转染的载体不理想如何合理联合应用传统化疗 放疗及免疫治疗 有待进一步探索 48 49 总结 血管生成是