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系统性血管炎的诊断与治疗 概念 系统性血管炎 SystemicVasculitis 是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病 临床表现因受累血管的类型 大小 部位及病理特点不同而表现各异 其常累及全身多个系统 引起多系统多脏器功能障碍 但也可局限于某一脏器 系统性血管炎常累及的部位为皮肤 肾脏 肺 神经系统等 本组疾病临床表现复杂多样 变化多端 大多数属疑难杂症 历史 1866年临床医师K ssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热 厌食 感觉异常 肌无力 肌痛 腹痛以及少尿的患者 血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害 称之为结节性动脉周围炎 periarteritisnodosa 1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 polyarteritisnodosa 后来被称为 经典的结节性多动脉炎 1936年描述了韦格纳肉芽肿 Wegener sgranulomatosis WG 1948年就被提及的 显微镜下的动脉周围炎 microscopicformofpolyarteritisnodosa 1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome 历史 1952年 Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分类 并首次提出了坏死性血管炎 necrotizingangiitis 用以区分5类系统性血管炎 即超敏性血管炎 变应性肉芽肿性血管炎 风湿性动脉炎 结节性动脉周围炎和颞动脉炎 此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 Takayasuarteritis 1964年Alarc n Segovia分类标准1975年deshazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等 历史 1990年 美国风湿病学会 ACR 发表的血管炎的分类标准 主要就结节性多动脉炎 Churg Strauss综合征 韦格纳肉芽肿 超敏性血管炎 过敏性紫癜 Henoch Sch nleinpurpura 颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义 1948年就被提及的 显微镜下的动脉周围炎 microscopicformofpolyarteritisnodosa 即显微镜下多血管炎 microscopicpolyangiitis 并未包括在ACR的分类中 历史 1993年ChapelHill会议 ChapelHillConsensusConference CHCC 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义 此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名 而非显微镜下多动脉炎 microscopicpolyarteritis 因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉 静脉和毛细血管 可无动脉受累 根据ChapelHill会议的定义 显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病 确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 历史 1994年 Lie就ChapelHill会议的阐述了不同意见 如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉 并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准 本分类提出血管炎有原发性和继发性之分 使血管炎的概念更为广泛 且更符合临床实际 白塞病可累及大 中 小血管的血管炎 其中小静脉最常受累 但上述血管炎分类中皆未将其收入 原发性血管炎 主要受累的血管 WLG03 02 主动脉 大 中型动脉 小动脉 微小动脉 毛细血管 小静脉 静脉 皮肤白细胞破碎性血管炎 过敏性紫癜和冷球蛋白血症显微镜下多血管炎韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎巨细胞 聂 动脉炎 疾病分布 流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲 亚洲 非洲等的相关资料较少各地总的年发病率为39 141 54 百万成年人口最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎 WG MPA和CSS 血管炎疾病的相对构成比 巨细胞动脉炎占21 4 结节性多动脉炎 包括经典型PAN和MPA 占11 8 过敏性紫癜占9 3 韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8 5 多发性大动脉炎占6 3 川崎病占5 2 变应性肉芽肿性血管炎占2 0 其他 包括其他类型血管炎和未分类的血管炎 占27 0 GA21 4 OT27 PAN11 8 HS9 3 WG8 5 TA6 3 KD5 2 SH8 5 CS2 JanVanEyck1358 1440 TheVirginwithCanon 年龄 性别分布 系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同 总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外 其他疾病均为男性略多于女性 或无明显性别差异 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍 年龄 性别分布 如结节性多动脉炎 变应性肉芽肿性血管炎 韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁 川崎病则均发生于儿童期 多发性大动脉炎以青年发病为主 40岁以上很少发病 过敏性紫癜绝大多数发生于4 7岁的儿童 成年发病的较少 巨细胞动脉炎 又称颞动脉炎 TA 均发生于60岁以上的老年人中 随年龄的增高发病率亦增加 80岁以上TA发病率是60岁的6 30倍 病因与发病机制 大多数血管炎的病因至今不明 其发病机理也多不清楚 目前认为血管炎的发病机制主要是感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应 病理 血管炎可以累及体内任何血管 根据侵润细胞的种类与病理特点可分为 白细胞破碎性血管炎 淋巴细胞肉芽肿性动脉炎 巨细胞血管炎 坏死性血管炎 这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变 使局部组织缺血 临床表现 一般症状 发热 体重下降 乏力 疲倦 厌食 肌肉骨骼 肌痛 关节痛 关节炎 上颌或肢体的间歇性跛行 皮肤 网状青斑 紫癜 结节红斑 荨麻疹等 神经系统 头痛 中风 视力改变 单或多外周神经炎 呼吸系统 副鼻窦炎 咯血 哮喘 肺泡炎 肺内结节 肺侵润病变 临床表现 肾脏 肾性高血压 蛋白尿 异常尿沉渣 坏死性肾小球肾炎消化系统 腹泻 腹痛 消化道出血 肝酶升高 化验异常 血Cr及BUN升高 贫血 WBC升高 血小板减少 低补体血症 高r 球蛋白 血沉增快 CRP增高 ANCA阳性 抗内皮细胞抗体阳性 临床表现 系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染 肿瘤等疾病 但用常见疾病无法解释的情况下 尤其是多个系统受累 反应急性期炎症反映的指标 血沉 CRP等 异常时 应高度怀疑血管炎的存在 进一步做相应的检查以确诊 诊断 系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性 故给诊断带来一定的困难 系统性血管炎的诊断需根据临床表现 实验室检查 病理活检资料及影像学资料包括X胸像 血管造影 CT MRI等综合判断 以确定血管炎的类型及病变范围 诊断 如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能 多系统损害 进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高 肺部多变阴影或固定阴影 空洞 多发性单神经炎或多神经炎 不明原因发热 缺血性或淤血性症状和体征 紫癜性皮疹或网状青斑 结节性坏死性皮疹 无脉或血压升高 ANCA阳性 抗内皮细胞抗体阳性 Suspectsystemicvasculitisinsettingof MultisystemdiseaseinabsenceofSEPSIS ESP ENDOCARDITISDRUGTOXICITY POISONINCOAGULOPATHYMALIGNANCYMYXOMAMULTIFOCALEMBOLIfromlargevesselaneurysms cholesterol mycotic sepsis esp endocarditisdrugtoxicity poisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms cholesterol mycotic Notonlymimics butcancause20vasculitis VASCULITIS primaryorsecondary PRIMARY vasculitisistheprincipalfeatureofdisease SECONDARY vasculitisisacomplicationofanotherdisease e g RA SLE Sjogrens infection malignancy 伯明翰系统性血管炎活动评分 Birminghamvasculitisactivityscore BVAS 伯明翰系统性血管炎活动评分 Birminghamvasculitisactivityscore BVAS 以下各项为前4周内 由血管炎所致的新近表现或病情加重系统性表现3 最高总分 皮肤表现6 最高总分 粘膜 眼6 最高总分 耳鼻喉6 最高总分 胸部6 最高总分 心血管6 最高总分 腹部9 最高总分 肾脏12 最高总分 神经系统9 最高总分 说明 1 各系统评分皆有最高限 评分总分最高63分2 15分以上为活动3 本表引自LoqmaniRA BaconPA mootsRJ etal Birminghamvasculitisactivityscore BVAS insystemicnecrotizingvasculitis QJMed 1994 87 671 8 伯明翰系统性血管炎活动评分 Birminghamvasculitisactivityscore BVAS 1 各系统评分皆有最高限 评分总分最高63分2 15分以上为活动3 本表引自LoqmaniRA BaconPA mootsRJ etal Birminghamvasculitisactivityscore BVAS insystemicnecrotizingvasculitis QJMed 1994 87 671 8 系统性表现 最高总分3分 无0不适1肌痛1关节痛 关节炎1发热 38 5 2过去1月内体重下降 1 2Kg 2体重下降 2Kg 3 皮肤表现 最高总分6分 无0梗死2紫癜2其他皮肤血管炎2溃疡2坏疽4多发肢端坏疽6 粘膜 眼 最高总分6分 无0口腔溃疡1生殖器溃疡1结膜2葡萄膜炎4视网膜渗出6视网膜出血6 耳鼻喉 最高总分6分 无0流涕 鼻塞2鼻窦炎2鼻衄4结痂4外耳道渗出4中耳炎4新近耳聋6声嘶 喉炎2声门以下受累6 胸部 最高总分6分 无0呼吸困难 喘息2肺部结节或纤维化2胸腔积液 胸膜炎4炎性渗出4咯血 肺出血6大咯血6 心血管 最高总分6分 无0杂音2新近出现的漏搏4主动脉关闭不全4心包炎4新近心肌梗死6慢性心衰 心肌病6 腹部 最高总分9分 无0腹痛3血性腹泻6胆囊穿孔9肠梗死9胰腺炎9 肾脏 最高总分12分 无0高血压 收缩压 90mmHg 4蛋白尿 或 0 2g 24h 4血尿 或 10RBC ml 8肌酐125 249umol L8250 499umol L10 500umol L12肌酐上升率 10 12 神经系统 最高总分9分 无0器质性意识模糊 痴呆3癫痫发作 非高血压所致 9脑血管意外9脊髓损伤9周围神经病变6多发运动单神经根炎9 治疗 血管炎的治疗原则是早诊断早治疗 以防止出现不可逆的损伤 激素治疗 激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗 其他 IVIg 血浆置换 支持治疗与抗感染 血管炎诊治中的问题 抗中性粒细胞细胞浆抗体 AntineutrophilCytoplasmicAntibody ANCA ANCA的检测的方法ANCA在血管炎诊断中的意义 病因与发病机制 抗中性粒细胞细胞浆抗体 AntineutrophilCytoplasmicAntibody ANCA 中性粒细胞与TNF接触后 蛋白水解酶 Proteinase 3 PR3 与髓过氧化物 Myeloperoxidase MPO 表现于细胞表面 与ANCA作用后中性粒细胞脱粒破裂 中性粒细胞吸附与内皮细胞时 导致内皮细胞受损诱发血管炎 与ANCA相关的疾病 系统性血管炎 WG PAN MPA CSS VASCULITIS结缔组织病 SLE RA SSc SS肾炎 新月性肾炎 原发性局灶型坏死性肾小球肾炎溃疡性结肠炎 克隆氏病感染 阿米巴肝脓肿 ANCA的靶抗原 蛋白水解酶3 Proteinase 3 PR3 髓过氧化物酶 Myeloperoxidase MPO 弹性蛋白酶 Elastase 乳铁蛋白 Lactoferria LF 组织蛋白酶G CathepsinG 溶酶体 Lysozyme 烯醇化酶 enolase 葡萄糖醛酸酶 glucuronidase 增加痛透性杀菌蛋白 Baxtericidal permeability increasingprotein BPI 人溶酶体相关膜蛋白2 Humanlysosomal asocitedmembraneprotein2 HLAMP2 防御素 Defensin 天青杀素 Azurocidin ANCA分型 ANCA分为 细胞浆型 cANCA 主要靶抗原为蛋白PR 3 核周型 pANCA 主要靶抗原为髓过氧化酶MPO C ANCA靶抗原 蛋白水解酶3 Proteinase 3 PR3 增加痛透性杀菌蛋白 Baxtericidal permeability increasingprotein BPI 弹性蛋白酶 Elastase 组织蛋白酶G CathepsinG 天青杀素 Azurocidin P ANCA靶抗原 髓过氧化物酶 Myeloperoxidase MPO 溶酶体 Lysozyme 乳铁蛋白 Lactoferria LF 天青杀素 Azurocidin Vassilopoulos等对2组具有系统性血管炎类似表现的患者进行了ANCA的IIF和PR3 MPO抗原的检测 VassilopoulosD NilesJL Vilia ForteA etal ArthritisRheumat Arthritiscareresearch 2003 49 151 155 96例因各种非血管炎疾病导致多脏器功能衰竭 MOD 的患者 15例ANCA的IIF检测阳性 15 96 16 其中11例 73 荧光型为不典型ANCA aANCA ELISA检测无1例抗PR3抗体阳性 仅1例原发性硬化性胆管炎 PSC 患者MPO抗体阳性 其荧光型为aANCA VassilopoulosD NilesJL Vilia ForteA etal ArthritisRheumat Arthritiscareresearch 2003 49 151 155 29例非血管炎肺部病变的患者 5例ANCA的IIF检测阳性 17 其中4例为aANCA 无1例患者PR3 MPO抗原的ELISA检测阳性 VassilopoulosD NilesJL Vilia ForteA etal ArthritisRheumat Arthritiscareresearch 2003 49 151 155 18例WG患者 14例患者ANCA的IIF检测阳性 78 其中胞浆型荧光型 c ANCA 12例 核周型荧光模型 p ANCA 2例 无1例是aANCA 相对应的PR3和MPO抗原检测各为12例和2例 该结果提示联合ANCA的IIF检测和相应抗原的检测 可以极大的提高ANCA对ANCA相关血管炎的诊断特异性 VassilopoulosD NilesJL Vilia ForteA etal ArthritisRheumat Arthritiscareresearch 2003 49 151 155 近来研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原 对于ANCA相关的血管炎具有很高的特异性 HagenEC DahaM HermansJ etal KidneyInt 1998 53 743 53 抗内皮细胞抗体 Antiendothelialcellantibodies AECA 抗内皮细胞抗体 Antiendothelialcellantibodies AECA 可见于韦格纳肉芽肿 显微镜下多血管炎 大动脉炎 川崎病 以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎 AECA的检出率约在59 87 之间 其中以川崎病的检出率最高 而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体 因此推测AECA在血管炎的发病机制中起一定作用 在动物模型中 AECA可诱发鼠血管炎的发生 表现为肺肾的小动脉和静脉周围有淋巴样细胞浸润以及部分血管壁外有Ig沉积 是AECA致病的直接依据 抗内皮细胞抗体 AECA 免疫损伤机制主要有 抗内皮细胞抗体 AECA 和ANCA损伤内皮细胞 AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解 在原发性血管炎 如大动脉炎 韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎 和继发性血管炎 继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎 患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在 阳性率可高达80 AECA的水平还与疾病的活动性有关 抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性 SemiArthRheum1997 27 98 109 血管炎的治疗原则 血管炎的治疗原则是早诊断早治疗 以防止出现不可逆的损伤 判断血管炎病情是否活动目前常用的标准为伯明翰系统性血管炎活动评分 Birminghamvasculitisactivityscore BVAS 血管炎的治疗原则 激素治疗 激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗 其他 IVIg 血浆置换 生物制剂 新近临床研究发现TNF 受体阻滞剂 etanercept 商品名enbrel 与强的松和环磷酰胺联合治疗能增加疗效 减少后者的副作用 但最终疗效还需要更多的临床资料 干细胞移植支持治疗与抗感染 血管炎的治疗原则 循证医学 EBM 显示糖皮质激素加环磷酰胺 CTX 联合治疗有显著疗效 特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者 应作为首选治疗方案 血管炎的治疗原则 一般建议糖皮质激素加环磷酰胺 CTX 联合治疗WG的疗程不少于18个月 而结节性多动