遗传性酶病医学PPT.ppt

酶蛋白病 enzymeproteindisease 遗传性酶病先天性代谢病 酶蛋白病是由于遗传性酶缺乏或增多而引起的先天性代谢病 绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致 只有少数表现为酶的活性增高 遗传方式以常染色体隐性遗传多见 AD和XR较少 遗传性酶病发病机理 E1 2E2 3E3 pS1S2S3PE6 7S6S7E1 2E2 3不同代谢环节的酶S1底物S2S3中间代谢产物p终产物S6S7旁路代谢产物 遗传性酶病分型 根据不同的代谢途径阻断的发病机理分类 1 酶缺乏导致中间代谢产物堆积和排出引起的疾病2 酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病3 酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病4 酶缺乏致旁路代谢产物增多引起的疾病5 酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病6 维生素依赖性遗传病7 多种酶缺陷引起的疾病8 酶活性增高引起的疾病 乳糖血症galactosemia 半乳糖血症是半乳糖代谢过程中酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病 男女均可发病 临床表现 哺乳后呕吐 腹泻 对乳类不能耐受 继而出现肝硬化 白内障 智力发育不全等症状 半乳糖激酶 GALK 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 GALT 是半乳糖代谢中所涉及的两个主要的酶 其中任何一个有遗传性缺乏 均会导致不同亚型的半乳糖血症 母乳 牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要来源 乳糖经消化道乳糖酶分解为半乳糖和葡萄糖后 进入血循环 半乳糖激酶半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶半乳糖半乳糖 1 磷酸葡萄糖 1 磷酸葡萄糖 6 磷酸 糖原酵解1 磷酸己糖 半乳糖血症 型 经典半乳糖血症 由于半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所引起的 肝 肝功能损害 黄疸 肝肿大 肝功能改变 甚至肝硬化 脑 脑组织受损 颅内压升高 前囟膨隆 呕吐 表情淡漠 智力障碍 血中半乳糖升高 使葡萄糖释出减少 血糖浓度过低 可出现低血糖惊厥 半乳糖在晶状体内增多后 激活醛糖还原酶 在此酶作用下产生不能弥散的半乳糖醇 galactitol 是毒性代谢产物 能改变晶状体的渗透压 使水分进入 影响晶状体的代谢而导致白内障 半乳糖血症 型 由于半乳糖激酶遗传性缺乏所引起的 又叫半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症 临床上只表现为半乳糖血症和半乳糖尿症 没有肝和脑损伤的表现 临床上明显的特征是早年就发生严重的白内障 治疗 停用乳类食物 改为谷类或代乳粉 另加维生素和无机盐 饮食疗法至少坚持三年以上 糖原累积症 glycogenstoragedisease 是一组表现为糖原代谢障碍引起的遗传性酶病 涉及到15种以上酶的缺陷 型症状严重 糖原累积症 型 VonGierke病 是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖 6 磷酸酶 glucose 6 phosphatase G6Pase 引起的 在正常人 肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖 这个反应的每个步骤都是可逆的 主要步骤如下 己糖激酶糖原葡萄糖 1 磷酸酶葡萄糖 6 磷酸酶葡萄糖 G6Pase 患者由于缺乏G6Pase 所以G6P不能转变成G供组织利用 反而逆向合成过多的肝糖原 可以引起以下变化 1 肝糖原在肝脏中积聚 引起患儿肝肿大 2 当不进食时极易发生低血糖 3 由于动用脂肪可以出现酮血症 4 G6P通过无氧酵解生成大量乳酸 导致酸中毒 患者的临床特征是巨大肝伴严重低血糖 因此腹部明显突出 同时发育不良 消瘦 身材矮小 常有出血倾向 白化病 albinism 由遗传决定的黑色素 melanin 形成障碍引起的疾病 分全身性和局部性两种类型 全身性白化病最为常见 酪氨酸酶酪氨酸酶聚合酪氨酸3 4二羟苯丙氨酸多巴醌黑素蛋白与特异蛋白质结合 经典白化病 根据酪氨酸酶检查阳性与否 全身性白化病可分为三个亚型 型 酪氨酸酶阴性型 患者全身黑色素细胞均缺乏黑色素 故皮肤 毛发呈白色 型 酪氨酸酶阳性型 皮肤颜色变浅 型 开始与第一型相似 但一岁左右 头发逐渐变成红黄色 称黄变型 以上三种类型都有相同的眼睛的改变 虹膜呈淡灰或淡红 半透明 瞳孔淡红 视网膜无色素 羞光 眼球震颤等 局部白化病 一种是幼年期开始皮肤局部出现大小不等的白斑 皮损可发生在身体的任何部分 附近皮肤色素不增多 皮损永不改变 另一种称为眼白化病 皮肤 毛发都正常 眼睛除上述改变外 尚有近视 散光和红色色盲 全身性白化病为AR 局部白化病是AD 眼白化病是XR 或AR 现在认为此病有遗传异质性 基因定位于11q14 q21 基因全长50kb 含5个外显子和4个内含子 已发现有20多种点突变 苯丙酮尿症 phenylketonuria PKU 是以智力发育不全为主要特征的遗传性酶病 呈AR 由苯丙氨酸羟化酶 phenylalaninehydrexylase PAH 遗传性缺乏引起 PKU是引起智力低下的最常见的遗传性酶病 也是遗传性酶病中研究得最深入的疾病 蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸 PAH 酪氨酸苯乳酸 3 4二羟苯丙氨酸 黑色素 抑制5 羟色胺脱羧酶 使5 羟色胺合成减少 还可以抑制L 谷氨酸脱羧酶 使由谷氨酸脱羧生成的 氨基丁酸减少 5 羟色胺和 氨基丁酸对婴儿的脑细胞的发育和功能有重要的作用 此两种物质减少对脑发育造成不同程度的损害 引起智力低下 85 发展为白痴 由于黑色素生成减少 90 以上患者毛发和肤色较浅 虹膜颜色较淡 有时骨骼发育迟缓 门齿稀疏 PAH基因定位于12q24 1 基因全长90Kb 含13个外显子和12个内含子 已经发现有180多种不同的突变类型 我国人群中PAH基因突变位点已查清 发现有20种点突变 其中常见的有7种 以外显子7的111位密码子CGA变为TGA 使精氨酸变成终止密码 精111终止 C T 最常见 PKU的治疗 原则是尽早 出生后三个月内 给患儿低苯丙氨酸饮食 但不宜过少 因为苯丙氨酸是必需氨基酸 以免影响机体发育 饮食控制至少坚持到6岁 甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食 新生儿筛查的对象病 1 有一定的发病率 2 早期缺乏特殊症状 3 危害严重 4 可以治疗 5 有可靠的适合大规模进行的筛查方法 自毁容貌综合征 Lesch Nyhan综合征 LNS 由于嘌呤代谢过程中 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 完全缺乏而致