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重症肌无力疾病查房 神经 肌肉接头处 Neuromuscularjunction 定位发生传递障碍的 transmissiondisfunction 获得性 acquired 自身免疫病 Autoimmunedisease 定性 概述 神经肌肉接头 概述 临床特征 部分 全身骨骼肌易疲劳 呈波动性肌无力特点 活动后加重 休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻 晨轻暮重 由T细胞介导 通过B细胞分泌乙酰胆碱受体 AchR 抗体 并在补体的参与下 与突触后膜的AchR产生免疫应答 破坏了大量的AchR 不能产生足够的终板电位 导致突触后膜传递障碍 而产生MG 病因 发病机制 乙酰胆碱的代谢 胆碱 胆碱乙酰化酶 ATP 结合型乙酰胆碱 胆碱酯酶 神经冲动 胆碱 乙酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行 当兴奋传导到运动神经末梢时 乙酰胆碱的释放 乙酰胆碱受体的量和敏感性 病因 发病机制 直接封闭抗体 直接封闭抗体 正常 MG 病因 发病机制 病因 发病机制 肌纤维 不明显 无特异性 有时有肌纤维凝固 坏死 肿胀 可见 淋巴溢 慢性病变可见肌萎缩 神经肌肉接头 明显 突触间隙加宽 突触后膜皱褶丧失或减少 在残余的突触皱褶中 用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在 AchR明显减少 胸腺 80 MG有胸腺淋巴滤泡增生 10 20 合并胸腺瘤 以淋巴细胞增生为主 病理 人群发病率8 20 10万 南方较高患病率约50 10万20 40岁常见 40岁女性患病率为男性2 3倍 中年以上发病者以男性居多胸腺瘤 50 60岁MG患者多见 10岁以下患者占MG患者的10 家族性病例少见 临床表现 流行病学 发病年龄 任何年龄 出生后数个月至70 80岁 但有两个年龄高峰期 20 40岁常见 40岁女性患病率为男性2 3倍 40 60岁 男性多见 多合并胸腺瘤 发病 加重诱因 感染 妊娠 月经 精神创伤 过度疲劳 估计我国约有60万MG病人 1 受累骨骼肌病态疲劳 临床表现 肌肉连续收缩后产生严重肌无力甚至瘫痪 经短暂休息后可见症状减轻或暂时好转 肌无力症状易波动 多于下午或傍晚劳累后加重 晨起和休息时减轻 称之 晨轻暮重 首发症状眼外肌无力 上睑下垂 ptosis 斜视 复视 diplopia 眼球运动受限瞳孔括约肌不受累 临床表现 90 的病例眼外肌麻痹平滑肌 膀胱括约肌一般不受累 2 受累肌肉的分布 斑片状 受累肌无力不符合任一神经 神经根 中枢神经系统病变分布 皱纹减少 表情困难 闭眼 示齿无力 连续咀嚼困难 进食经常中断 转颈 抬头困难 2 受累肌肉及表现 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 饮水呛 吞咽困难 声音嘶哑 鼻音 临床表现 严重时受累肌肉 临床表现 四肢肌肉 心肌 呼吸肌 膈肌 蹲起无力 上楼困难 猝死 咳嗽无力 呼吸困难 吸入性肺炎而致死 临床表现 受累肌易疲劳疲劳试验阳性 3 临床检查 上睑疲劳试验 持续向上凝视2min 上睑下垂可加重 短暂休息后肌力改善 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩 感觉正常 通常无反射改变 受累肌肉斑片状 受累肌无力不符合任一神经 神经根 中枢神经系统病变分布 4 起病隐匿 病程波动 做为一个自身免疫病 MG并不是一个进行性进展的疾病 全身型 通常在数周或数月内表现出全身的症状 眼肌型患者 如发病2年内症状仍局限于眼肌 则很少转化为全身型 少数病例自发性缓解 多数出现在发病的前2年内 因此 前2年对症状的观察和治疗是十分重要的 多数病例迁延数年至数十年 临床表现 5 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 新斯的明实验 滕喜龙实验阳性 临床分型 成年肌无力 Osserman分型 型 单纯眼肌型 15 20 预后好 型 轻度全身型 a型不伴有延髓肌麻痹 30 b型伴有延髓肌麻痹 25 型 急性重症型 15 死亡率高首发症状出现后数周内发展到所有骨骼肌 型 迟发重症型 10 预后差2年内由 a b型发展而来 症状同 型 常合并胸腺瘤 型 肌无力伴肌萎缩型 临床表现 儿童型肌无力 以单纯眼外肌麻痹为主 a新生儿型b先天性肌无力 少年型肌无力 14 18岁之间发病 以睑下垂 斜 复视为多见 吞咽困难 全身肌无力较儿童型多见 4 药源性MG 可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性 类风湿性关节炎和硬皮病的患者 临床症状和AChR Ab滴度与成人型MG相似 停药后症状消失 临床表现 重症肌无力危象 指呼吸肌受累时出现咳嗽无力 甚至呼吸困难 需用呼吸机辅助通气 是重症肌无力的危重状态 发生率10 病死率15 4 50 呼吸道感染 手术 精神紧张 全身性疾病 系统性疾病可诱发 重症肌无力危象包括肌无力危象 Myastheniccrisis 胆碱能危象 Cholinergiccrisis 反拗性危象 Irritabilliticcrisis 临床表现 重症肌无力危象分型及特点 肌无力危象胆碱能危象反拗性危象概念ChEI不足ChEI过量ChEI不敏感瞳孔大少正常或偏大出汗少多多少不定流涎无多少腹痛 腹泻无明显无肌肉抽动或跳动无常见无对抗胆碱酯酶药物良好加重不定 临床表现 诊断和鉴别诊断 确定是否重症肌无力 有无重症肌无力的合并症 与其他肌无力现象鉴别 诊断要点1 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重 的骨骼肌无力 2 疲劳试验及药理学实验阳性 3 电生理检查 低频重复电刺激波幅衰减 单纤维肌电图 SFEMG 抖颤 jitter 明显增宽 4 血清AChR Ab滴度增高 5 神经 肌肉接头处活检 可见突触后膜皱褶减少 变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少 6 胸腺的影像学检查 MG病人可伴胸腺病变 如胸腺肿瘤或胸腺增生等 诊断 1 疲劳试验 Jolly试验 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 诊断 上睑疲劳实验 令病人持续睁眼向上方注视 记录诱发出眼睑下垂的时间 秒 睁闭眼次数 上肢疲劳实验 两臂侧平举 记录诱发出上肢疲劳的时间 秒 下肢疲劳实验 病人取仰卧位 双下肢同时屈髋 屈膝各90 记录诱发出下肢疲劳的时间 秒 蹲起次数 面肌功能评分 呼吸肌功能评分 咀嚼及吞咽功能评分 新斯的明1 2mg肌注 20min肌力改善约持续2h 为 新斯的明 neostigmine 试验 注射前 注射后 阿托品0 4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻 恶心等毒蕈碱样反应 2 抗胆碱酯酶药物试验 诊断 腾喜龙10mg 注射用水稀释至1ml i v注射2mg 如可耐受30s内i v注射8mg30s内肌力改善 持续约5min为 抗胆碱酯酶药物试验 腾喜龙 tensilon 试验 诊断 药理学试验的注意事项餐后2小时行此试验 有支气管哮喘和心律紊乱者慎用 服用胆碱酯酶抑制剂者 应在服药2小时后行此实验 晚期 严重病例 可因神经 肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性 约80 的全身型MG患者低频 3Hz 5Hz 重复电刺激出现波幅递减10 以上或者高频 10Hz 递减30 以上 眼肌型阳性率低 故正常不能排除诊断 3 1重复神经电刺激检查 低频波幅递减 5HZ 右面神经 诊断 新斯的明实验17小时后 重复神经电刺激 测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长 正常人颤抖为15 20 s 若超过55 s为颤抖增宽 检测的阳性率为91 94 服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药 诊断 3 2单纤维肌电图 SFEMG 4 AChR Ab测定 85 90 的全身型 50 60 单纯眼肌型MG患者AChR Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行 诊断 可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见 5 胸部X线 CT平扫 辅助检查 胸部CT 纵隔窗 胸腺瘤 可疑病例可通过下述检查确诊 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 AChR Ab滴度测定 诊断 AChR Ab增高敏感性88 特异性99 但正常不能排除诊断 疲劳试验 Jolly试验 诊断 治疗 MG 胆碱酯酶抑制剂 肾上腺皮质激素 免疫抑制剂 胸腺治疗 手术 放射 免疫球蛋白 血浆置换 重症肌无力的治疗目标 MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代 因此 治疗目标应该是 使眼症状 四肢肌无力 吞咽困难及呼吸困难的诱导缓解预防上述症状的复发回归正常的社会生活 治疗 MG治疗的基本指南 治疗的主要靶器官是胸腺针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生以根治性免疫疗法为中心 长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标 免疫抑制治疗 将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除 血浆交换疗法 恢复突触传递功能辅助药应用 抗乙酰胆碱酯酶药 对胸腺异常者行胸腺切除术 治疗 1 抗胆碱酯酶药 可改善症状 不能影响病程 治疗 适用症 除胆碱能危象以外的所有MG病人 作用机制 通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量 增加乙酰胆碱结合受体的机会 副作用M 毒蕈碱 胆碱作用 纯属副作用 重者可以有心跳骤停 血压下降 在治疗过程中 宜用M胆碱能的拮抗剂如阿托品 N 烟碱 胆碱作用 用量适当时 对MG起治疗作用 增加肌力 过量时 轻者表现为肌束震颤 重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 流涎 支气管分泌物增多 流泪 瞳孔缩小 出汗等 毒蕈碱样副作用 预先用阿托品0 4mg可减轻肠管蠕动过强 唾液过多 1 抗胆碱酯酶药 治疗 常用的胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明肌肉注射 用量1 0 1 5mg 次 作用时间30 60分钟 吡啶斯的明口服 60mg 片 最大剂量12片 日 作用时间为2 8小时 所以投药时间为6 8小时 对延髓肌肉无力效果较好 胸腺摘除术后的用量问题根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态 术后宜用术前半量 3天后改服全量 治疗 1 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题胆碱酯酶抑制剂只能治标 不能改变其根本的免疫病理过程 在实验性自身免疫的动物尸检发现 应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重 临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效 所以不宜长期单独使用 部分眼肌型患者在2年内1 4有自发缓解 这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂 等待自发缓解的到来 若3 6个月无效 则考虑加用激素治疗 1 抗胆碱酯酶药 治疗 抗胆碱酯酶药反应较差 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧 应住院治疗 剂量 疗程个体化 Cushing综合征 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松 戒断综合征等 副作用 病因治疗 2 皮质类固醇 治疗 适应症 单纯眼肌型MG病人 胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人 作用机制 免疫抑制和终板再生 早期使病情加重 治疗早期 48 的病人病情加重 其中86 需辅助呼吸 加重开始于治疗后1 17天 持续1 20天 此种治疗需要在监护病房内进行 加重机理 直接阻滞神经肌肉接头处的传递 增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度 早期加重与其后的疗效无关 治疗 肾上腺糖皮质激素 疗效80 90 的患者有效 高龄 胸腺瘤患者效果较好 疗效与病程无关 平均1 2 60天起效 所以应当用足60天后才能宣告无效 用法小剂量递增疗法 已经不用大剂量递减疗法 强的松60 80mg 日 出现连续好转后逐渐减量 于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂 维持量为不引起症状恶化的最小剂量 一般为隔日20 40mg 日 冲击疗法 适用于已发生危象 已经插管的病例 大剂量递减无效的病例 治疗 肾上腺糖皮质激素 疗程 非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者 疗程为2 4年 副作用 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松 体重增加等 治疗 肾上腺糖皮质激素 大剂量泼尼松 开始60 80mg d p o 症状好转逐渐减至维持量 隔日5 15mg d 隔日用药可减轻副作用 1个月症状改善 数月疗效达高峰 甲基泼尼松龙冲击疗法 1g d 连用3 5d 1 3个疗程 用于反复发生危象 大剂量泼尼松不缓解 2 皮质类固醇 治疗 硫唑嘌呤 azathioprine 2 3mg kg d 自1mg kg d 开始 严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 副作用 骨髓抑制 易感染应定期检查血象 肝 肾功能 白细胞 3 109 L停用 3 免疫抑制剂 病因治疗 治疗 骁悉 mycophenolatemofetil 1g p o 2次 d 通常迟至数月起效 选择性抑制T B淋巴细胞增生 3 免疫抑制剂 副作用 轻微 腹泻 恶心 腹痛 发热 白细胞减少 水肿等 治疗 适应症 激素治疗效果不好的病人常用药物 环孢霉素A 环磷酰胺 硫唑嘌呤等副作用 白细胞 血小板降低 脱发 胃肠道反应 出血性膀胱炎 治疗 3 免疫抑制剂 4 血浆置换 病因治疗 治疗 适应症 改善病情急骤恶化 危象的治疗或胸腺摘除术术前准备 机理 通过置换血浆减少血中乙酰胆碱受体抗体 作用迅速不持久 有效时间取决于抗体的半减期 多在6 10天后症状重现 用法 每次约2500ml 连用平均5次 优点 缺点 疗效持续数日 数月 安全 费用昂贵 5 免疫球蛋白 病因治疗 治疗 适应症 各种类型的危象机理 外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体的结合功能紊乱 可能的补体调节作用 疗效 注射后10 15天病情好转 可持续60天 剂量 剂量0 4g kg d i v滴注 连用3 5d用于各种类型危象 较血浆置换简单易行副作用 头痛 感冒样症状 1 2d可缓解 60岁MG患者全身型MG 包括老年患者 眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80 无胸腺瘤患者术后症状可缓解 6 胸腺切除 病因治疗 症状严重患者一般不宜胸腺切除 可改善 缓解症状 疗效常在数月或数年后显现 治疗 适应症 全身型MG 无手术禁忌症的MG病人 久治无效的眼肌型病人 1995年汉城亚太地区神经病学大会上认为 胸腺摘除为MG首选治疗 机理 可能与去除启动自身免疫的胸腺肌样细胞表面的抗原决定簇有关 术前术后的处理 风险在于可能出现危象 术前应将肌无力症状控制到较轻 可以在术前血浆置换 胸腺摘除手术需到术后数月 数年显效 所以术后需要继续服用药物 疗效术后半年内病情波动较大 2 4年趋于稳定 5年后仍然90 有效 病程短 病情轻的 胸腺增生的年轻女病人疗效较好 胸腺瘤患者疗效稍差 治疗 6 胸腺切除 抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染或大手术 包括胸腺切除术 后常可发生呼吸肌无力 构音障碍或吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象 肌无力危象 最常见 约1 MG患者出现 腾喜龙试验可证实 维持呼吸功能 预防感染 至患者从危象中恢复 7 危象的处理 治疗 出现肌束震颤或毒蕈碱样反应可伴苍白 多汗 恶心 呕吐 流涎 腹绞痛或瞳孔缩小 胆碱能危象 立即停用抗胆碱酯酶药待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效或加重 治疗 腾喜龙试验无反应 反拗危象 停用抗胆碱酯酶药 输液维持或改用其他疗法 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药不敏感所致 治疗 气管切开无菌操作护理雾化吸入 及时吸痰保持呼吸道通畅 呼吸肌麻痹 立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸 防止并发症 肺不张 肺感染等是抢救成功关键 7 危象的处理 治疗 奎宁 奎尼丁 普鲁卡因酰胺 青霉胺 心得安 苯妥英 安定 巴比妥 锂盐 四环素 氨基糖甙类抗生素 凡是能抑制神经肌肉接头处的传递及抑制呼吸的药物 避免使用的药物 治疗 大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症 预后 基本资料 患者 莫 男 71岁 退休 因 反复吞咽困难伴咳痰无力20年 加重2天 于2016 08 2011 05收住入院 诊断 重症肌力肺炎呼吸衰竭低容量性休克 现病史 患者20年前无明显诱因下出现抬头无力 颈软 转颈困难 无胸闷气促 无四肢无力 到上海华山医院诊断重症肌无力 住院期间出现咳痰无力 呼吸困难 胸闷气促 予气管切开 半月余好转 予长期使用胆碱酯酶抑制药物 激素 具体量不详 此后渐出现吞咽困难 咀嚼无力 进食时间长 但四肢活动正常 12年前受凉后出现咳痰无力 呼吸困难 行气管插管 机械通气治疗后好转 此后相同情况共反复发作3次 现病史 2天前受凉后再次出现咳嗽咳痰 咳痰无力 伴呼吸费力 多汗 吞咽困难 昨到市一院就诊 测体温38度 予门诊抗感染等处理 具体不详 今家属发现患者呼吸困难加重 送至市一院急诊 测氧饱和度下降 呼吸困难 予气管插管 由于无床 转我院 体格检查 神志清 精神软 气管插管 双肺呼吸音粗 可闻及痰鸣音 未闻及干湿性啰音 心率93bpm 律齐 未闻及病理性杂音 腹软 肝脾肋下未及 移浊阴性 双下肢无浮肿 四肢肌力无法检测 双侧巴氏征未引出 治疗 1 ICU科护理常规 特级护理 气管插管 机械通气 留置胃管 2 监测生命体征及神志变化 3 进一步完善相关检查 4 入院后予大剂量激素冲击 丙种球蛋白 使用胆碱酯酶抑制剂 抗感染 由于患者反复发作 常使用抗生素 及护胃 营养支持等对症处理 用药 丙种球蛋白溴吡斯低明哌拉西林他唑巴坦针营养 检查化验结果 24日胸部CT示 双肺下叶少许感染伴双侧胸腔积液 双肺上叶少许纤维化灶 附见 肝内低密度灶 请结合理临床26日化验报告 2016 8 2609 31 53 痰液培养及鉴定 药敏试验 弗劳地氏枸橼酸杆菌 检查化验结果 项目 日期 8月28日患者生命征及血氧饱和度等拔管后均平稳 拔管成功 患者及家属要求转市一院呼吸科继续治疗 护理诊断 清理呼吸道低效 与咳嗽 咳痰无力有关皮肤完整性受损 有发生褥疮的可能 与长期卧床有关生活自理缺失 与肌无力有关营养缺乏 与吞咽困难 摄入量过少和精神压抑 影响食欲有关睡眠型态紊乱 与焦虑有关潜在并发症 有下肢深静脉血栓的可能焦虑 恐惧 与环境改变有关 护理诊断 潜在并发症 有发生呼吸衰竭的可能气体交换受损 与肌无力有关潜在并发症 有尿路感染的危险 主要护理诊断 目标及护理措施 一 清理呼吸道低效 与咳嗽 咳痰无力有关08 2