高尿酸与心血管事件ppt课件.ppt

尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高尿酸血症临床佐证 前言 1951年Gertler等首次提出尿酸与CHD间可能存在相互作用 ANNINTERNMED 1951 近年 高尿酸血症与心血管病之间的关系又成为新热点大多研究支持高尿酸血症作为心血管病独立危险因素 人类缺乏尿酸氧化酶尿酸为人嘌呤代谢最终产物 缺血 腺苷释放 腺苷 尿囊素 鸟嘌呤 次黄苷 腺嘌呤 黄嘌呤 次黄嘌呤 尿酸 血流改善 嘌呤代谢 尿囊酸 肾脏清除 鸟嘌呤脱氨酶 磷酸酶 磷酸酶 负反馈 腺嘌呤脱氨酶 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 人 其他种属 尿酸氧化酶 尿囊素酶 尿素 乙醛酸 尿酸代谢 CURR MED RES OPIN 2004 腺嘌呤脱氨酶 Benziodarone氯沙坦 别嘌呤醇 利尿剂 肠道 尿酸来源 尿酸是嘌呤代谢的终末产物来源 一 内源性由核蛋白分解代谢产生 约占总量80 二 外源性由富含嘌呤食物分解产生排泄 肠道 1 3 肾脏 2 3 尿酸离解状态与pH的关系 尿pH 5 0 呈非离解状态为尿酸尿pH 7 0 呈离解状态为尿酸盐 方圻 现代内科学 1995 尿酸排泄四室效应 肾小球滤过 近端肾小管起始部滤过后重吸收中部分泌终末部第三次部分分泌后重吸收排出占滤过总量6 12 尿酸转运分子机制 尿酸重吸收 尿酸 有机阴离子交换系统 存在于管腔侧刷状缘 与 OH CI 等阴离子有很高亲和性 同时转运多种阴离子 尿酸分泌 尿酸转运蛋白 UAT 分布在肾小管上皮 为电压敏感性转运蛋白 当电压敏感区达到一定电压时 通道开放 尿酸分泌至细胞外 高尿酸血症 定义 男性 386 8 mol L 6 5mg dl 女性 309 4 mol L 5 2mg dl 高尿酸血症为MS家族新成员影响因素 饮食 酒精摄入 运动 利尿剂 方圻 中华内科学杂志 1995 高血压者血UA升高机制 GFR 重吸收 肾小管排泌 尿酸排泄 血尿酸 Lactateketosis 容量 利尿剂 次黄嘌呤黄嘌呤血尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 Lactateketosis 尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血症的临床试验 RiskFactorsinCardiovascularDiseaseWHO ISHGuidelines1999 AgeGenderPre existingCVDSmokingLipids LipoproteinsObesityPhysicalActivitySocio economicStatusEthnicityGeographicRegion SystolicBPPulsePressureFibrinogenHomocysteineLevelLDLParticleSizeApolipoproteinsPlasmaReninActivityGeneticsUricAcid MS工作定义 WHO 1999年 DM或IFG IGT及 或存在IR同时有以下两项以上改变者 高血压 140 90mmHg高TG 150mg dl中心性肥胖 BMI 30Kg m2 微量白蛋白尿 UAER 20 g min 高尿酸血症高PAI 1 高尿酸血症的流行病学 种族和地区发病的差异 我国成年人血尿酸低于欧美日水平 但此后的调查有增高倾势国外25 30 国内19 男性 高血压病人伴高尿酸血症 心脑血管病防治 2005 高尿酸血症的常见相关因素 肥胖高TG血症老年种族IGT IR 酒精 利尿剂铅中毒环孢素子痫肾衰 尿酸来源 外源性 20 来自富含嘌呤或核酸蛋白食物内源性 80 高尿酸血症发生主要为内源性 方圻 现代内科学 1995 高尿酸致病可能机制 通过激活RAS和NOS表达下调 内皮功能紊乱 引起高血压 心脑肾损害和纤维化促炎症细胞因子产生 在AS斑块内形成结晶 后者又促发炎症和斑块聚集 参与AS发生促进LDL氧化 脂质过氧化促血小板聚集 促进冠脉血栓形成 CHERUBINI 2000 KANELLIS 2003 高尿酸血症发生心脑肾损伤机理 SNS 高IS血症 肾脏对Na 尿酸处理异常 血压 肾血流 尿酸排泄 早期高血压性肾小球硬化 肾小管萎缩扩张慢性肾间质损伤尿酸盐沉积 嘌呤氧化 氧自由基 LDL氧化 血小板凝集AT1受体激活 高血压性血管损伤 心脑血管并发症 原发性高血压 血尿酸水平 CRF 高尿酸血症与高血压 1 10年随访高血压危险性增加10倍 Olivetti心脏研究 尿酸每增加1mg dl 发生高血压危险增加23 基础尿酸水平是高血压发病最强独立预测危险因素 摘自网上资料 KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup KPMHC 研究 高血压发病随基础尿酸增加而升高 第五分位组 7mg dl 较第一分位组 4mg dl 发生高血压危险增加2 19倍 高尿酸血症与高血压 2 摘自网上资料 血清尿酸水平是CVD的独立标记物 ViazziF etal Hypertension 2005 45 991 996 存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者 360 340 320 300 280 260 SUAmmol L LVH echo 颈动脉硬化 微量白蛋白尿 无 有 P 0 05 血高尿酸水平与CV死亡及总死亡相关 ALL 总死亡率CVD CVD死亡率IHD IHD死亡率 血清尿酸水平每增高59 48 mol L的危险比 校正年龄 胆固醇水平 种族 体重指数 吸烟状况 饮酒情况 高血压和糖尿病史 FangJ etal JAMA 2000 283 2404 2410 一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANESI 针对5926名受试者 平均随访16 4年 观察尿酸和所有原因死亡 心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系 ALLCVDIHD所有人群 ALLCVDIHD男性 ALLCVDIHD女性 高尿酸血症与其他心脑血管事件 ANKER等提出血尿酸水平可作为判断心衰预后预测指标最近研究表明它还是肾脏疾病进展独立危险因素 CIRCULATION 2003107 1991 1997 2006 113 1425 1433 ATHEROSCLEROSIS2000 148 尿酸最低者 抗氧化作用减弱 CVD最高尿酸最高者 尿酸毒性作用大 CVD也高尿酸中等浓度者 CVD低 尿酸和心血管事件呈J型曲线 1毒性作用2抗氧化作用SHEP氯塞酮组STROKE ALLHAT利尿剂组与ACEI组相比 STROKE CHD CVD CVD死亡荟萃分析 小剂量利尿剂与ACEI CCB B B相比 STROKE CHD CVD CVD死亡ATHEROSCLEROSIS2000 148 尿酸的两重性 尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗氯沙坦治疗高尿酸血症临床佐证 危险因素综合评估重要性 降压相对获益 事件 在不同临床试验大致相同绝对获益 事件数 差别大 可能与未纠正同存危险因素有关纠正同存危险因素可进一步降低心血管事件与死亡 如何降低高血尿酸水平 非药物治疗药物治疗尿酸合成抑制剂 黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇0 2bid促尿酸排泄丙磺舒0 25 0 5bid tidARB 氯沙坦贝特类 力平脂蛋白结合率达99 使血尿酸与血浆蛋白结合率降低 肾小球滤过和排泄增加其他 ACEI 他汀类 AM J KIDNEYDIS2004 43 LosartanIncreasesUrateExcretionbyInhibitingUrate AnionExchange AdaptedfromBurnieretalKidneyInt1996 49 1787 1798 Proximalrenaltubule urate urate reabsorption X X Probenecidlosartan urate X lactate alpha ketoglutarate succinatebeta hydroxybutyrate acetoacetate nicotinate etc 滤过 重吸收 尿酸分泌水平 尿酸重吸收水平 50 40 40 10 CurrOpinNephrolHypertens 2002 11 475 82 净效应 增加尿酸的排泄 Los Los 尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制 氯沙坦降尿酸机制 氯沙坦以一价阴离子形式存在 填充尿酸转运蛋白 UAT 所需的电荷与尿酸竞争UAT 抑制尿酸重吸收其它ARB以二价形式存在 NIKASSJRAASYST 2000 尿酸的一般概念高尿酸血症与心血管事件高尿酸血症的治疗氯沙坦降低高尿酸血症临床佐证 LIFE 科素亚 更可有效降低心血管事件 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 发生首次事件的患者比例 科素亚 LIFE证实有效降低脑卒中 氯沙坦 阿替洛尔 校正后危险性下降24 9 p 0 001未校正危险性下降25 8 p 0 0006 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 氯沙坦46054528446944084332427342244166411739741928925阿替洛尔45884490442443724317424541804119405538941901897 致死性和非致死性脑卒中 发生首次事件的患者比例 25 P 0 001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 KizerJRetal Hypertension2005 45 46 52 0 1 2 3 4 5 6 7 Losartan Atenolol Incidence AllFatalIschemicIschemicHemorrhagicOthernonembolicembolic OCCURRENCEOFDIFFERENTTYPESOFSTROKEINTHELIFESTUDY RR0 75 0 83 0 89 0 65 0 43 0 96 0 73 0 60 0 89 0 76 0 50 1 18 0 80 0 48 1 32 1 02 0 30 3 53 P0 0010 030 0020 220 380 97 LIFE 探讨氯沙坦降低血尿酸水平与心血管事件的关系 血尿酸水平与主要终点也显著相关 p 0 0001 相比阿替洛尔 氯沙坦阻止血尿酸升高LIFE SUA IncreaseinSUA mol L LosartanAtenolol17 0 69 844 4 72 5p 0 0001 HoieggenA etal KidneyInternational 2004 65 1041 1049 尿酸约占科素亚 治疗CV益处的29 氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中 尿酸贡献估计占29 14 107 P 0 004 摘自H ieggenA etal H ieggenA etal KidneyInternational 2004 65 1041 1049 不同机制影响差异的贡献程度 逆转左心室肥厚29 降低血尿酸29 减少尿蛋白20 减少NOD及其他22 氯沙坦治疗国人原发性高血压伴高尿酸血症研究 氯沙坦降尿酸研究协作组中国医学科学院阜外医院 DangA etal JHumHyper2006 20 45 50 高尿酸血症与高血压 高尿酸血症是高血压病常见代谢紊乱 在无并发症高血压病人中患病率25 30 在无症状的高尿酸血症患者10年随访中 发生高血压危险性较对照组增加10倍 研究背景 目前状况高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用氯沙坦具有促进尿酸排泄作用 尚无严格临床试验验证其对血尿酸水平影响 研究目的 观察氯沙坦与伊贝沙坦对轻中度高血压病伴高尿酸血症者血尿酸水平影响比较氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者降压疗效观察氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者血脂和血糖水平影响 研究设计 随机 双盲双模拟 平行对照试验试验分四个阶段 筛选期1周单盲安慰剂洗脱期2周治疗期4周剂量调整期4周 入选标准 1 2级原发性高血压患者 1999WHO标准 SBP140 159和 或DBP90 109mmHg男女不限 年龄 18岁高尿酸血症男性SUA 386 4 mol l女性 309 4 mol l签署知情同意书 排除标准 继发性高血压近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者近3月内有CHF 脑卒中 TIA 不稳定AP或MI病史房颤 心动过缓 HR 50次 分 病态窦房结综合征 AVB II III度 其它严重心律失常肝 肾功能障碍 ALT 正常值的2倍 血肌酐 2mg dl 176 8 mol l 必须服用组胺H2拮抗剂 保钾利尿剂 洋地黄药物 非甾体类镇痛消炎药 血管舒缓素制剂及其他抗高血压药物患者孕妇 哺乳妇女及今后半年内可能妊娠患者嗜酒 吸毒 精神异常及智力障碍者未被良好控制DM FBS 11mmol l 研究者认为不适合者 观察项目 询问病史 体格检查血压 心率观察实验室 测定筛选期 基线 4周末 8周末血清尿酸浓度测定基线 8周末血肝功能 肌酐 脂 糖 电解质 显著降低国人高血压者血尿酸水平 DangA etal JHumHyper2006 20 45 50 8 氯沙坦厄贝沙坦 周 700 600 500 400 300 200 0 基线 4 n 351 伴高尿酸血症的中国高血压患者 血清尿酸 mol L P 0 001 P 0 001 显著降低日本人群尿酸水平 基线时血清尿酸高于7mg dl的患者 即使未用其它降尿酸药物 尿酸水平降低1 3mg dl HiroakiNaritomi etal HypertensRes2007 30 807 814 7 0 用药 854 533 542 465 417 646 265 0 6 12 24 36 48 60 月 1310 711 729 581 514 646 317 7 0 10524 5386 6015 5107 4613 646 2941 7 0 不用药 平均血清尿酸水平 mg dL 0 2 4 6 8 10 基线时尿酸水平 7 0 且采用降低尿酸的药物 7 0 基线时尿酸水平 7 0 且不用药 基线时尿酸水平 7 0 只有