干扰素治疗慢乙型肝炎专家建议PPT课件.ppt

干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 1 背景 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高 对于患者和临床医生的配合要求更严 中华传染病杂志 编辑部于2007 3 22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨 会上专家们一致同意最后完成 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 聚乙二醇干扰素 2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足 提供了更为科学的循证医学证据 尤其是提供了亚裔病人的资料 具有更高的指导临床应用的价值 2 治疗慢性乙肝的用药选择 在治疗慢性乙型肝炎时 应当首先考虑追求更高的治疗目标 优先考虑选择持续应答率较高的药物 对于确定选择干扰素治疗的患者 可以首先推荐聚乙二醇干扰素 2a 建议1 3 慢性乙肝的治疗目标 时间 HBeAg消失 HBVDNA转阴 HBe血清转换 HBsAg消失 HBsAg血清转换 生存率提高 组织学改善 AdaptedfromMarionPeters AASLD2006 4 干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果 随访 平均11年 中数6 6年 范围 1 1 16 5年 vs对照组 Linetal EASL2005and2006 5 核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝 更强的HBVDNA抑制没有增加HBeAg血清转换率 EASLconsensusstatement JHepatol2003LokandMcMahon 2004Dienstagetal NEJM1999 MarcellinP etalNEJM2003Changetal NEJM2005 拉米夫定 杂交或bDNA检测 阿德福韦和恩替卡韦 PCR检测 与拉米夫定比较 无显著差异 6 累积HBsAg消失 50 40 30 20 10 0 104 78 52 26 0 干扰素 拉米夫定 随访周数 vanNunenetal Gut2003 vanZonneveldetal Hepatology2004 Lauetal NEJM2005 Janssenetal Lancet2005 LokandMcMahon 2004 Dienstagetal NEJM1999 Marcellinetal NEJM2003 Changetal NEJM2006 HBsAg消失率基于免疫的治疗停药后24周PEG干扰素3 8 直接抗病毒治疗1年治疗中阿德福韦0 拉米夫定 1 恩替卡韦 1 干扰素或核苷 酸 类似物HBeAg血清转换后的HBsAg消失 7 32 19 病人 拉米夫定 27 9 11 0 HBeAg血清转换 HBeAg和HBsAg血清转换 派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中9 11 出现HBsAg转换 8 87 8 74 0 52 87 271 74 271 52 272 Lauetal NEJM 352 26 2682 95 派罗欣 安慰剂 派罗欣 拉米夫定 8 干扰素治疗的个体化问题 在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗 可以根据患者对药物的耐受情况 发生应答与否或发生应答的时间等具体情况 在 指南 基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量 疗程 监测和随访时间 必要时可调整治疗方案 建议2 9 如何治疗乙肝患者 利益 风险 病人的年龄和意愿疗程HBV基因型合并症花费 获得持续应答的机率肝病严重程度 不良反应耐药风险 具体情况具体分析 10 干扰素治疗对象的选择 在有抗病毒指征的患者中 对于年龄较轻的患者 包括青少年患者 近年内希望生育的患者期望短期时间内完成治疗的患者机体免疫清除反应较强的患者 如病毒载量较低 ALT水平较高 肝脏炎症程度较重 应首先考虑推荐干扰素治疗 建议3 11 应该治疗的患者 免疫逃避 HBeAg ve HBeAg ve ALT HBV DNA 无活动携带者状态 HBeAg阴性慢性活动性肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治疗 治疗 12 应该治疗的患者 免疫逃避 HBeAg ve HBeAg ve ALT HBV DNA 无活动携带者状态 HBeAg阴性慢性活动性肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治疗 治疗 监测 监测 13 干扰素治疗时机的把握 1 对于长期轻度ALT水平升高 ALT1 2XULN 或正常的患者 如果患者年龄较大 有慢性乙型肝炎或肝癌家族史 HBeAg阴性 B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变 建议肝活检 如果活检显示有明显肝脏病理改变 建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗 建议4 14 干扰素治疗时机的把握 2 对于ALT水平明显升高 10 ULN 考虑使用干扰素治疗的患者 应当先密切观察病情变化 特别是ALT和胆红素水平的动态变化 同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗 一旦ALT水平开始下降 特别是降低到10 ULN以下 则可以开始启动干扰素治疗 可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量开始 建议4 15 干扰素治疗时机的把握 3 对于ALT水平明显升高 10 ULN 考虑使用干扰素治疗的患者 必须有具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施 治疗过程中应密切观察病情变化 必要时调整治疗方案 建议4 16 病人 32 12 36 22 52 28 低 中 高 10log10HBVDNA 10log10HBVDNA ALT 选择合适的聚乙二醇干扰素alfa 2a治疗病人 基线高ALT和低HBVDNA的亚洲病人应答更佳 结束治疗后24周的HBeAg血清转换情况 18 56 22 61 13 25 2 17 10 45 8 29 Cooksleyetal ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006 17 40 43 患者 B 派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答 停药后24周ALT复常和HBVDNA 20 000拷贝 mL毫升聚乙二醇干扰素 2a 40KD 派罗欣 单药治疗 49 43 C 基因型 71 0 20 40 60 80 2 2 5 ALT基线水平 xULN 5 Piratvisuthetal APASL2005 18 42 31 63 19 48 20 46 10 14 18 干扰素治疗剂量和个体化调整 治疗后患者外周血白细胞总数 1 5 109 L 或中性粒细胞计数 0 75 109 L 或血小板计数 50 109 L 应下调聚乙二醇干扰素剂量至135 g继续治疗 或延长注射间隔时间 并加强监测 如外周血白细胞总数 1 0 109 L 或中性粒细胞计数 0 5 109 L 或血小板计数 2 5 109 L 应当暂停使用 待以上指标回升后再从小剂量开始治疗 建议5 19 干扰素治疗剂量和个体化调整 2 治疗后达到我国 指南 中定义的 完全应答 标准患者 应维持治疗6个月以上 必要时可适当延长疗程 部分应答 患者应当继续治疗 直至 完全应答 再维持治疗 可视具体情况适当延长疗程 建议5 20 干扰素治疗剂量和个体化调整 3 如果治疗6个月仍未出现治疗应答 应当加强与患者的沟通 根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略 如果患者的HBVDNA 尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时 判断可能对出现HBeAg血清转换有较重要的意义 已经有一定程度的下降 建议继续观察治疗3个月 总疗程至少12个月 再根据患者应答情况决定是否改变治疗方案 建议5 21 干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效 Krogsgaardetal JHepatol1996 IFN累积剂量 MU HBeAg相对转阴率 IFN 22 治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率 派罗欣暴露量的影响 28 获得HBeAg血清转换的患者 派罗欣剂量的90 7776 g 33 17 60 70 211 派罗欣剂量的90 7776 g Lauetal EASL2005 23 亚洲患者延长疗程有利于HBeAg和HBsAg的血清转换 经48周1和24周2聚乙二醇干扰素 2a 40KD 派罗欣 治疗的亚洲患者3 停药后6个月时研究比较显示 HBeAg血清转换率 45 vs38 HBsAg血清转换率 3 vs0 1Lauetal NEnglJMed20052Cooksleyetal JViralHepatol20033Piratvisuthetal APASL2006 24 派罗欣的早期应答和晚期应答患者 32 患者 PEGASYS 87 271 58 87 67 29 87 33 早期应答 24周之前 晚期应答 24周之后 早期应答 在24周前出现HBeAg血清转换 并且疗效持续至治疗结束后24周晚期应答 在24周后出现HBeAg血清转换 并且疗效持续至治疗结束后24周 25 HBeAg转换后巩固治疗的价值 HBeAg阳性CHB HBsAg血清转换率 3 58 3 49 5 29 5 25 17 20 5 6 早期 获得HBeAg血清转换 第24周时或之前 晚期 获得HBeAg血清转换 第24周之后 一直维持到第72周 Rochedataonfile 26 派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣12周随后派罗欣联合拉米夫定48周主要研究终点 是第84周的持续病毒学应答 结果 13例患者中9例 69 获得了SVR 在第84周 有5例患者HBVDNA经PCR方法检测不到 另有3例患者HBVDNA持续2 3log下降 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降 90 包括3例在第84周HBV DNA低于检测限 第4例符合SVR标准 GishRGetal AmJGastroenterol 2007Jul27 27 干扰素治疗中的监测 随访和处理 治疗前应测定基线指标 包括HBeAg HBVDNA定量 ALT AST TBIL DBIL 血常规 B超或CT检查等 以及空腹血糖 甲状腺功能 TT3 TT4 TSH 测定 开始治疗后每周监测1次血常规 并根据变化适当处理 见建议5 指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间 直至每月监测1次 建议6 28 干扰素治疗中的监测 随访和处理 3 治疗开始后的前3个月 应每月1次监测ALT和HBVDNA 明显下降后可延长监测间隔时间 直至每3个月1次 同时监测HBeAg 抗 HBe 4 对于达到治疗终点后结束治疗的患者 应当密切随访 起初每月1次 3个月后逐渐延长随访时间间隔 病情稳定的患者可每3 6个月随访1次 建议6 29 派罗欣治疗疗效的预测 不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测 也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时 观察时间不宜过短 应当6个月 甚至更长时间的治疗后 根据HBVDNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断 建议7 30 平均HBVDNA log10拷贝 mL log10比基线降低的数值 HBVDNA降低治疗期间 HBeAg血清转换率治疗结束后24周 派罗欣 拉米夫定 32 P 0 01 2 4 6 8 10 12 0 6 12 18 24 30 36 42 48 派罗欣 拉米夫定 19 0 10 20 30 40 50 Friedetal EASL2005 派罗欣与拉米夫定比较HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HBeAg转换不成正比 4 5 5 8 31 派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式 Martijn Jetal Hepatology2006 44 721 727 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 无下降 n 41 早期下降 n 57 应答率0 应答率51 派罗欣单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝 周 晚期下降 n 24 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 2 应答率31 32 干扰素不良反应处理和认识 对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5 1方法处理 对中性粒细胞明显降低者 可试用粒细胞集落刺激因子 G CSF 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 治疗 对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标 如TT3 TT4 TSH 升高或下降时 应与相关专科医生会同诊治 必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗 建议8 33 说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则 CurryMP etal ClinLiverDis 2005 9 439 451 34 其他专家建议 关注干扰素和核苷 酸 类似物的联合治疗 包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗 聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化 认为这种量的变化是抗原消失或血清转换的前提 具有疗效预测作用 对于治疗过程中滴度明显下降的患者继