残留溶剂顶空分析方法验证方案模版最新版本.doc

精选 word 范本 供参考 方案批准方案批准 起起 草草 者者日期 日期 质量研究室审核质量研究室审核日期 日期 QC 审审 核核日期 日期 法规事务部审核法规事务部审核日期 日期 QA 审审 核核日期 日期 批准批准日期 日期 注注 在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求 在执行 本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差 对较小的偏差将通过偏差报告的形式 来解决 对于关键性偏差 如对方法的调整 对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并 按照原方案批准程序得到批准才能进行 所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批 准时一同提交 目目 录录 精选 word 范本 供参考 1 概述概述 3 2 参考资料参考资料 4 3 职责职责 4 4 色谱系统及色谱条件色谱系统及色谱条件 4 5 器材与试剂器材与试剂 5 6 验证试验验证试验 5 6 1 系统适应性 5 6 2 专属性 6 6 3 耐用性 7 6 4 定量限 8 6 5 检测限 8 6 6 线性与范围 8 6 7 准确度 9 6 8 精密度 11 7 再验证周期再验证周期 12 8 偏差及纠正措施偏差及纠正措施 13 9 最终审核和批准最终审核和批准 13 药品残留溶剂顶空分析方法草案药品残留溶剂顶空分析方法草案 14 精选 word 范本 供参考 1 概述概述 1 1 根据 ICH 对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺 必须控制盐酸噻氯匹 定生产工艺中使用到的溶剂乙醇 丁酮 甲苯 N N 二甲基甲酰胺 DMF 的残留量 限度分 别为 乙醇 5000ppm 丁酮 5000ppm 甲苯 890ppm DMF 880ppm 1 2 分析方法草案见附件 1 3 本分析方法属于杂质定量分析 因此需要验证的项目有 系统适应性 专属性 线性 准确度 检测限 定量限 精密度 耐用性 具体参数及接受标准要求见下表 项目参数 接受标准 系统适应性 残留溶剂峰面积的 RSD 理论塔板数 N 拖尾因子 T 分离度 R 残留溶剂间 1 RSD 10 0 2 N 10000 3 T 2 0 4 R 2 0 专属性 溶剂和已知杂质的干扰 1 空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著 干扰峰 2 供试品 标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的 分离度应不小于 1 5 3 对各残留溶剂出峰位置进行定位 用 RRT 表示 线性及范围 研究范围为 定量限 10 20 40 60 80 100 120 残留溶剂限度水平 进行线性研究 1 列出残留溶剂浓度与峰面积的线性回归方程 要求相关系数不小于 0 99 2 Y 轴截距绝对值与 100 线性浓度水平响应 值比值应小于 5 3 计算残差平方和 4 报告 Y 轴截距 95 置信区间 5 每个浓度水平三次重复进样峰面积 RSD 不 大于 10 检测限信噪比 S N S N 在 3 5 范围内 定量限信噪比 S N 1 S N 在 10 15 范围内 2 定量限应不高于残留溶剂限度的 50 3 三次重复进样定量限溶液 准确度 回收率 选取 80 100 120 三种浓度 每 一浓度配制 3 份 用 9 次测定结果评价方 法的回收率 1 单一回收率应在 80 0 120 0 之间 2 各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率 平均值之间的 RSD 不大于 2 0 3 报告平均回收率 95 置信区间 重复性实验员 A 仪器 1 测定标准溶液峰面积 RSD 不大于 10 0 实验员 A 仪器 1 连续三 天测定 同一实验人员不同日期之间峰面积的 RSD 不超 过 10 0 实验员 A 使用仪器 2 测 定 同一实验人员在不同仪器之间峰面积的 RSD 不 超过 10 0 精密度 中间精密度 实验员 B 使用仪器 1 测 定 不同实验员 采用相同仪器 供试品峰面积结 果的 RSD 不超过 10 0 1 改变流速 XX 2 改变初始柱温 XX 耐用性 3 改变色谱柱的批号 同 系统适应性要求 精选 word 范本 供参考 2 参考资料参考资料 ICH Q3C R3 November 2005 ICH Q2 R1 November 2005 Residual Solvents United States Pharmacopoeia 31 November 2007 Residual Solvents European Pharmacopoeia 6 0 June 2007 3 职责职责 姓名部门资质职责 XXX质量研究室助理工程师负责起草XX残留溶剂分析方法验证方案及执行 XXX质量研究室检验员协助XX残留溶剂分析方法验证执行 伍蔚萍质量研究室工程师负责审核XX残留溶剂分析方法验证方案并提供指导 XXX质量检验部负责审核XX残留溶剂分析方法验证方案并提供指导 何利军法规事务部工程师负责审核XX残留溶剂分析方法验证方案并提供指导 周俊林质量保证部工程师负责审核XX残留溶剂分析方法验证方案 陆本乐质量副总经理负责批准XX残留溶剂分析方法验证方案 4 色谱系统及色谱条件色谱系统及色谱条件 4 1 色谱系统色谱系统 项目第一台第二台第三台 GC 主机Agilent 7890AAgilent 7890AAgilent 6890N 顶空进样器Agilent G1888AAgilent G1888AAgilent 7694E 自动液体进样器Agilent 7683BAgilent 7683BAgilent 7683B 工作站及版本号Chemstation B 03 01Chemstation B 03 01Chemstation B 02 01 校正有效期2009 09 202009 09 202009 09 20 4 2 色谱条件色谱条件 GC 参数 柱温 40 保持20min 10 min升温至240 并在240 保持20min 检测器温度 250进样口温度 140 载气N2载气流速 ml min 4 8 分流比10 1运行时间 min 60 氢气流速 ml min 40空气流速 ml min 400 色谱柱型号DB 624检 测 器 类 型FID 色谱柱规格30m 0 53mm 3 m 顶空进样器参数 平衡温度 80定量管温度 90 传输线温度 105顶空瓶振摇方式low 顶空瓶平衡时间 min 45加压时间 min 0 5 顶空进样器参数 精选 word 范本 供参考 定量管填充时间 min 0 2定量管平衡时间 min 0 1 进样时间 min 1 0进样量 mL 1 0 5 器材与试剂器材与试剂 表表 2 器材列表器材列表 名称级别 规格编号校正有效期厂家 分析天平分度值0 01mgQC BA 012009 09 20Mettler Toledo 分析天平分度值0 1mgQC BA 022009 09 20Mettler Toledo 移液管A 1 0ml 10 0ml 容量瓶A 10ml 50ml 100ml 表表 3 试剂列表试剂列表 品名批号级别 纯度 供应商 来源有效期 复测期 乙醇609995AR临安青山化学试剂厂 丁酮050306AR汕头金砂化工厂 甲苯20060601AR临安青山化学试剂厂 DMF501124ARTEDIA 盐酸噻氯匹定供试 品 20069028EP企业自制 6 验证试验验证试验 6 1 系统适应性系统适应性 目的 目的 对由分析设备 实验操作 被分析供试品组成的完整的系统进行评估 接受标准 接受标准 计算标准溶液图谱中目标峰各检测参数 连续六次进样标准溶液所得图谱中目标峰峰面积 RSD 10 理论塔板数 N 10000 分离度 R 2 0 残留溶剂间 拖尾因子 T 2 0 6 1 1 溶液配制溶液配制 空白溶液 空白溶液 DMI 标准储备溶液 标准储备溶液 精密称取乙醇0 25g 丁酮0 25g 甲苯 0 0445g DMF0 044g 置于已有 20ml DMI 的 100 0ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 标准溶液 标准溶液 移取标准储备溶液 10 0ml 置 100 0ml 容量瓶中 用 DMI 稀释至刻度 混匀 即得乙醇250 g ml 丁酮250 g ml 甲苯 44 5 g ml DMF44 g ml 分别移取 5 0ml空白溶液 标准溶液 置于顶空瓶中 密封 即得 精选 word 范本 供参考 6 1 2 分析分析 色谱系统稳定后 按下列顺序进样分析 编号名称进样次数 1空白溶液1 2标准溶液6 6 2 专属性专属性 目的 目的 对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试 接受标准接受标准 空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰 供试品 标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于 1 5 对各残留溶剂出峰位置进行定位 用 RRT 表示 6 2 1 溶液配制溶液配制 注 注 分别配制各残留溶剂限度水平的定位溶液 及残留溶剂混合定位溶液 标准溶液 乙醇定位乙醇定位溶液溶液 称取乙醇0 25g 置于已有 20mlDMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至 刻度 混匀 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 浓度 250 g ml 丁酮定位溶液丁酮定位溶液 称取丁酮0 25g 置于已有 20mlDMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至 刻度 混匀 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 丁酮 250 g ml DMF定位溶液定位溶液 称取 DMF0 044g 置于已有 20mlDMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释 至刻度 混匀 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 DMF44 g ml 甲苯定位溶液甲苯定位溶液 称取甲苯0 0445g 置于已有 20mlDMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释 至刻度 混匀 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 甲 苯 44 5 g ml 标准溶液 标准溶液 配制同 6 1 系统适应性 项下 供试品供试品 标准溶液 标准溶液 称取 0 25g 供试品 置 20ml 顶空瓶中 向其中加入 5 0ml标准溶液 密封 即得供试品 标准溶液 分别移取 5 0ml空白溶液 标准溶液 各定位溶液 置于顶空瓶中 密封 即得 6 2 2 分析分析 色谱系统稳定后 按下列顺序进样分析 编号名称进样次数 1空白溶液2 精选 word 范本 供参考 2标准溶液6 3乙醇定位溶液1 4丁酮定位溶液1 5甲苯定位溶液1 6DMF定位溶液1 7供试品 标准溶液1 8标准溶液1 6 3 耐用性耐用性 目的 目的 确认在测定条件有微小变动时 测定结果不受影响的承受程度 接受标准接受标准 各项改变测试结果均应满足系统适应性要求 6 3 1 柱温改变试验柱温改变试验 2 其他条件不变 其他条件不变 原柱温 40 改变后柱温 1 39 2 41 溶液配制 同 6 1 系统适应性 项下 分析进样 同 6 1 系统适应性 项下 6 3 2 改变载气流速改变载气流速 5 其他色谱条件不变 其他色谱条件不变 原载气流速 4 8ml min 改变后载气流速 1 4 6ml min 2 5 0 ml min 溶液配制 同 6 1 系统适应性 项下 分析进样 同 6 1 系统适应性 项下 6 3 3 改变色谱柱批号 其他色谱条件不变 改变色谱柱批号 其他色谱条件不变 用同一型号 不同批号的色谱柱对系统适应性进行测试 溶液配制 同 6 1 系统适应性 项下 分析进样 同 6 1 系统适应性 项下 6 4 定量限定量限 在仪器系统稳定后 连续进样空白溶液 3 次 记录空白溶液图谱基线噪声值 按信噪比 S N 在 10 15 范围的要求 配制定量限溶液 进样 3 次 以下式计算信噪比 S N 2H S N h 上式中 H 定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高 精选 word 范本 供参考 h 空白溶液图谱中在待测残留溶剂出峰位置附近的基线噪声 如有可能 基线噪声范围 应对称地覆盖待测残留溶剂出峰位置 接受标准 接受标准 残留溶剂定量限应不大于其限度的 50 3 次重复进样所得目标峰面积 RSD 不 大于 10 6 5 检测限检测限 在仪器系统稳定后 连续进样空白溶液 3 次 记录空白溶液图谱基线噪声值 按信噪比 S N 3 5 范围之内的要求 配制检测限溶液 信噪比 S N 计算方法同 6 4 定量限 项下 6 6 线性线性与范围与范围 目的目的 测试在给定的范围内 待测物的响应值与供试品中被分析物的浓度成正比例关系的程 度 注 注 线性范围从各待测残留溶剂定量限到标准溶液浓度的 120 共 8 个点 分别为 定量限 10 水平 20 水平 40 水平 60 水平 80 水平 100 水平 120 水平 残留溶剂线性范围最低浓度应为定量限浓度 若残留溶剂定量限溶液图谱峰面积大于某浓度 水平线性溶液图谱中残留溶剂峰面积 则该浓度水平溶液及以下各浓度水平溶液不计算 接受标准接受标准 用峰面积和与其相对的浓度绘制标准曲线 y mx b 计算残差平方和 bias 5 相关系数不小于 0 99 报告 Y 轴截距 95 置信区间 每个浓度水平溶液三次重复进样所得峰面积 RSD 不大于 10 bias 100b mC b 其中 C 为 100 水平线性溶液浓度 g ml m 为线性曲线斜率 b 为线性曲线 Y 轴截距 6 6 1 溶液配制溶液配制 空白溶液 空白溶液 DMI 标准储备溶液 标准储备溶液 精密称取乙醇0 25g 丁酮0 25g 甲苯 0 0445g DMF0 044g 置于已有 20ml DMI 的 100 0ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 混匀 其中乙醇2500 g ml 丁酮 2500 g ml 甲苯 445 g ml DMF440 g ml 标准溶液 标准溶液 移取标准储备溶液 10 0ml 置 100 0ml 容量瓶中 用 DMI 稀释至刻度 混匀 即得乙醇250 g ml 丁酮250 g ml 甲苯 44 5 g ml DMF44 g ml 精选 word 范本 供参考 线性溶液 线性溶液 按照下列水平配制各水平线性溶液 浓度 g ml 水平 标准储备溶 液体积 ml 容量瓶 体积 ml 乙醇丁酮甲苯DMF 12065030030053 452 8 10055025025044 544 0 8045020020035 635 2 6035015015026 726 4 4025010010017 817 6 2015050508 98 8 10110025254 454 4 定量限 按 6 5 定量限浓度 6 6 2 分析分析 在获得稳定的基线后 按下列顺序进样分析 编号名称进样次数 1空白溶液2 2标准溶液6 3定量限溶液 3 410 线性溶液3 520 线性溶液3 640 线性溶液3 7标准溶液1 860 线性溶液3 980 线性溶液3 10100 线性溶液3 11120 线性溶液3 12标准溶液1 6 7 准确准确度度 目的 目的 考察残留溶剂分析方法测定结果与真实值或参考值接近的程度 注 注 分别向供试品中加入 80 100 120 浓度水平稀释溶液 得三个水平准确度溶液 每个水平配制三份 接受标准接受标准 单一回收率应在 80 0 120 0 之间 各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率平均值之间的 RSD 不大于 10 0 报告平均回收率 95 置信区间 6 7 1 溶液配制溶液配制 空白溶液 空白溶液 DMI 标准溶液 标准溶液 同 6 1 系统适应性 项下 精选 word 范本 供参考 80 稀释液 稀释液 称取乙醇0 20g 丁酮0 20g 甲苯0 0356g DMF0 0352g 置于已有 20ml DMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量瓶中 用 DMI 稀释至刻度 混匀 80 准确度溶液 准确度溶液 称取供试品 0 25g 置 20ml 顶空瓶中 加入 80 稀释液5 0ml 密封 瓶盖 即得 同法配制三份 100 稀释液 稀释液 称取乙醇0 25g 丁酮0 25g 甲苯0 0445g DMF0 044g 置于已有 20ml DMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量 瓶中 用 DMI 稀释至刻度 混匀 100 准确度溶液 准确度溶液 称取供试品 0 25g 置 20ml 顶空瓶中 加入 100 稀释液5 0ml 密 封瓶盖 即得 同法配制三份 120 稀释液 稀释液 称取乙醇0 30g 丁酮0 30g 甲苯0 0534g DMF0 0528g 置于已有 20ml DMI 的 100ml 容量瓶中 以 DMI 稀释至刻度 移取上述溶液 10ml 置 100ml 容量 瓶中 用 DMI 稀释至刻度 混匀 120 准确度溶液 准确度溶液 称取供试品 0 25g 置 20ml 顶空瓶中 加入 120 稀释液5 0ml 密 封瓶盖 即得 同法配制三份 6 7 2 分析分析 在获得稳定的基线后 按下列顺序进样分析 编号名称进样次数 1空白溶液1 2标准溶液6 3供试品溶液 11 4供试品溶液 21 580 准确度溶液 11 680 准确度溶液 21 780 准确度溶液 31 8100 准确度溶液 11 9100 准确度溶液 21 10100 准确度溶液 31 11120 准确度溶液 11 12120 准确度溶液 21 13120 准确度溶液 31 14标准溶液1 6 7 3 计算计算 以外标法计算准确度溶液中残留溶剂的测得量 减去供试品中残留溶剂的量 以此差值除 以加入的稀释液中残留溶剂量 即得回收率 计算公式如下 100 5PC CW5C 100 A F 入入入 入入入入入入入入 入入入 精选 word 范本 供参考 上式中 CF为准确度溶液各残留溶剂的测定浓度 g ml W 为供试品的称重 g C 为供试品中残留溶剂的含量 ppm 计算公式见附件 CA为加入的稀释液各残留溶剂的浓度 g ml P 为残留溶剂标准品纯度 S SF F A PCA C定定定定 上式中 AF为准确度溶液图谱中残留溶剂峰面积 As为标准溶液图谱中残留溶剂峰面积 Cs为标准溶液中各残留溶剂浓度 g ml 6 8 精密度精密度 注 注 由于实际供试品中目标残留溶剂有些能够检出 有些未检出 此时比较供试品含量测定 结果无法反映精密度 故以标准溶液代替供试品考察精密度 6 8 1 重复性重复性 目的目的 在相同的操作条件下 测试在较短时间间隔精密度 接受标准接受标准 连续六次进样标准溶液所得图谱中目标残留溶剂峰面积的 RSD 不超过 10 6 8 1 1 溶液配制溶液配制 空白溶液 空白溶液 DMI 标准溶液 标准溶液 同 6 1 系统适应性 项下 6 8 1 2 分析分析 在获得稳定的基线后 按下列顺序进样分析 编号名称进样次数 1空白溶液2 2标准溶液6 6 8 2 中间精密度中间精密度 目的目的 按照重复性实验的测定程序 在同一实验室 评价在改变实验员 日期条件下所的 结果之间的精密度 接受标准接受标准 不同实验者 不同日期 不同仪器的测试结果对应的 RSD 分别不大于 10 精选 word 范本 供参考 6 8 2 1 不同日期测定 由实验员 A 以仪器 不同日期 1 2 3 天按照重复性实验的测 定程序测定 6 8 2 1 1 溶液配制溶液配制 同 6 8 1 重复性 项下 6 8 2 1 2 进样顺序进样顺序 同 6 8 1 重复性 项下 6 8 2 2 不同仪器的测定 由实验员 A 以仪器 按照重复性实验的测定程序测定 6 8 2 2 1 溶液配制溶液配制 同 6 8 1 重复性 项下 6 8 2 2 2 进样顺序进样顺序 同 6 8 1 重复性 项下 6 8 2 3 不同实验员的测定 由实验员 B 以仪器 按照重复性实验的测定程序测定 6 8 2 2 1 溶液配制溶液配制 同 6 8 1 重复性 项下 6 8 2 2 2 进样顺序进样顺序 同 6 8 1 重复性 项下 7 再验证周期再验证周期 若分析方法的改变超出方法验证范围 或产品生产工艺发生改变 需对分析方法进行再验证 8 偏差及纠正措施偏差及纠正措施 应将所出现的所有偏差和所采取的纠正措施应记录在 偏差清单 中 对因发生偏差而导致的任 何变更控制 应将变更控制表附在本验证文件后或指出其所在位置 应验证纠正措施并在相应 的栏目内签名并注明日期 偏差清单偏差清单 偏差序号偏差内容纠正措施负责人完成日期 9 最终审核和批准最终审核和批准 验证结束后 应分析所有验证数据 完成分析方法验证报告 精选 word 范本 供参考 如果 a 本分析方法验证方案中的内容均已执行 并附相应的实验报告 结果符合要求 b 所有偏差均已被明确列出且得到纠正 c 验证报告均已经过质量研究室主管 QC 代表 法规事务部代表 QA 代表审核 则 公司质量负责人批准验证报告 精选 word 范本 供参考 药品残留溶剂顶空分析方法草案药品残留溶剂顶空分析方法草案 1 试剂与试液 试剂与试液 正庚烷 AR N N 二甲基甲酰胺 DMF AR或HPLC 1 3 二甲基 2 咪唑基啉酮 DMI Fluka或等同 2 仪器 仪器 Agilent7890A 气相色谱仪 G1888 顶