糖尿病药物治疗现状及前景ppt课件.ppt

糖尿病药物治疗现状及前景 糖尿病的治疗目的 有效 平稳降糖缓解症状降低血压 血脂等各项指标 最根本的目的是降低心血管并发症 严格血糖控制的意义 糖尿病治疗的二个里程碑 DCCT EDIC 2005年完成 UKPDS 1997年完成 DCCT EDIC NEnglJMed2005 353 2643 53 DCCT长期随访 EDIC 血糖控制达标降低心脑血管风险 心血管事件 非致死性心梗 卒中和心血管死亡 相对危险降低 P 0 016 P 0 018 在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响反之 血糖控制不佳有利于并发症的发生 亦难以控制其发展 结论 糖尿病综合管理的五驾马车 教育 运动 药物 监测 饮食 26 60 口服药物使用中常见的错误 错误联用 磺脲类药物的重复应用如 消渴丸 优降糖 美吡达 糖适平服药时间错误忽视降压和调脂治疗复查血糖时不服药 口服药物的服用时间 磺脲类 餐前20 30分钟双胍类 进餐中或吃饭后紧接着服糖苷酶抑制剂 吃第一口饭时嚼服新促胰岛素分泌剂 餐前服用 口服药物的联合应用 联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退 长期效果差 联合治疗的目的改善糖代谢 长期良好的血糖控制保护 细胞功能 延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓 减少并发症的发生和死亡 联合用药的考虑 不同作用机制的药物联合具有更大的协同作用胰岛素联合二甲双胍或TZD在降糖方面疗效突出 但胰岛素联合TZDs 欧盟未认可 须考虑液体潴留问题TZDs和二甲双胍联用也有相加作用 DIABETESCARE 2006 29 8 1969 第一个全球的以循证为基础的指南 专家组成员包括不同经济发达程度国家糖尿病专家适用于全球的糖尿病指南 根据经济情况进行分层保健 基本保健 基本保健一种基本的 每个糖尿病患者都应接受的保健 其承认在一些穷的保健体制下 不能获得标准的医药资源和良好训练的卫生人员 然而 这个层次的保健的目的是在有限资源的前提下 取得高比例的相对于标准保健的水平 只包括低价的和高效价比的干预措施 标准保健是一种循证为基础的保健 在多数有良好服务基础的 卫生保健系统酬资消费相当比例的国家 和财富国家应用 具有好的效价比 所有的糖尿病患者应该获得标准保健 任何保健体系应该达到这个层次 高级保健为了取得最好的结果 应该提供给糖尿病患者包括最新的和最完备的卫生技术 但通常支持应用这些昂贵技术的循证证据力度不够 标准保健 高级保健 血糖控制目标 HbA1C 6 5 无论在何种层次的保健体系 相当的点血糖FBG 6 0mmol L 110mg dl 2hPBG 8mmol L 145mg dl 例 血糖 标准保健 劝告控制HbA1C6 5 以下 能减少并发症风险 提供生活方式和教育的支持 滴定治疗 使HbA1C控制在6 5 以下 如果容易达到 更低的水平 劝告不能达标的患者 任何的改善都是有益的 对特殊患者 严格血糖控制后 低血糖危险增加 并带来严重问题 目标可适当降低 相当的毛细血管血糖目标是餐前血糖 6 0mmol l 餐后1 2小时血糖 8 0mmol l 口服降糖药 标准保健 OA4非一线药物 加用格列酮类药物 可在二甲双胍基础上 磺脲类药物基础上 或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用 注意 格列酮类药物在心衰方面的禁忌 及患者可能发生的水肿情况 OA5非一线药物 加用 葡萄糖苷酶抑制剂 OA6逐步增加药物剂量及其它的口服降糖药 直到血糖达到控制目标 当饮食运动等方式干预失败 OA1 HbA1c 6 5 正常体重的2型糖尿病患者 肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤危险 当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时 仍控制不佳HbA1c 6 5 开始二甲双胍治疗 加用磺脲类药物治疗 开始磺脲类药物及 或二甲双胍治疗 采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性 OA3 OA2 2006ADA EASD专家共识2型糖尿病中高血糖的治疗 第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识D M Nathan29 8 1963 1972 诊断 生活方式干预 二甲双胍 HbA1c 7 加基础胰岛素最有效 加磺脲类最便宜 加TZDs没有低血糖 HbA1c 7 HbA1c 7 HbA1c 7 胰岛素强化 TZDs 基础胰岛素 磺脲类 HbA1c 7 HbA1c 7 加基础胰岛素或胰岛素强化 胰岛素强化 二甲双胍 格列酮类 第一步 第二步 第三步 持续生活方式干预和二甲双胍 EASD ADA2006Consensus DIABETESCARE 2006 29 8 1963 1972 二甲双胍与生活方式干预一起作为起始治疗 Why起始就加用口服药物 二甲双胍 Not观察生活方式干预的作用 生活方式干预的作用 增加糖尿病发生危险的环境因素主要为导致肥胖的营养过剩及久坐不动的生活方式成功的生活方式干预与以下因素有关开始干预时的空腹血糖水平体重的减轻程度 DIABETESCARE 2006 29 8 1965 减重 减重始终可以改善血糖控制减重和运动改善CVD危险因素 如血压和脂质异常以促进减重和增加活动为主要内容的生活方式干预 应该始终是糖尿病管理的一部分 DIABETESCARE 2006 29 8 1965 生活方式干预不能长期有效地控制血糖 体重的重新增加限制了生活方式干预长期有效地控制血糖生活方式干预 除了长期坚持存在困难外 也会带来一些不良作用 细胞功能随着2型糖尿病的进展而进行性衰退 大多数病人需要增加药物治疗 DIABETESCARE 2006 29 8 1965 膳食和行为干预减重的长期作用 干预 1 2 3 4 5 干预之后的年数 体重变化 kg 5 0 5 10 15 20 AdaptedfromWaddenTA AnnInternMed1993 119 688 93withpermission 极低热能膳食 膳食调节 行为治疗 极低热能膳食 行为治疗 UKPDS研究发现 细胞功能在进行性衰退 HolmanRR DiabetesResClinPract40 Suppll S21 S25 1998 进行性的 细胞功能下降和血糖控制 虚线表示随访10年的病人 实线表示研究入选的所有病人 从随机化开始计算年 平均HbA1c Adaptedfrom UKPDSStudyGroup1998 ADA EASD专家组已经认识到 生活方式干预不能长期有效地控制血糖生活方式干预没有使体重减轻 或出现减重后体重再次增加2型糖尿病是进展性的疾病 细胞功能在进行性衰退 DIABETESCARE 2006 29 8 1965 降糖效果安全性 副作用 耐受性费用分析对心血管疾病危险因素的作用 DIABETESCARE 2006 29 8 1963 1972 二甲双胍作为全程治疗贯穿始终的理由 符合降糖药物选择的原则 单个干预措施的降糖效力 DIABETESCARE 2006 29 8 1964 单个干预措施的优缺点 DIABETESCARE 2006 29 8 1964 二甲双胍的安全性和耐受性 单药治疗不会导致低血糖的发生总体耐受性良好 最常见不良反应是胃肠道副作用乳酸酸中毒非常罕见 1 100000 DIABETESCARE 2006 29 8 1965 6 UKPDS34 二甲双胍 唯一充分证据证明具有大血管保护作用 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 唯有二甲双胍可以强效降糖同时降低体重 AnnInternMed 1999 131 281 303 磺脲类 通过刺激胰岛素分泌降低血糖 降糖效力与二甲双胍相似严重的副作用是低血糖 严重的低血糖事件不常见 但在老年人中发生率增加 严重的低血糖尽管很少见 但持续时间较长 可威胁生命新一代磺脲类低血糖的发生危险相对较低 使用磺脲类治疗后体重增加2Kg是很常见的 体重的增加会对CVD危险发生不良影响UGDP试验指出磺脲类有可能提高CVD死亡风险 同时UKPDS并未支持该论点 DIABETESCARE 2006 29 8 1966 格列奈类 通过刺激胰岛素分泌发挥作用 结合在磺脲受体的不同位点 较磺脲类半衰期短 需多次服用瑞格列奈几乎具有与二甲双胍或磺脲类相似的降糖效力 那格列奈的作用较弱与磺脲类有相似的体重增加危险低血糖频率较磺脲类低 DIABETESCARE 2006 29 8 1966 糖苷酶抑制剂 主要降低餐后血糖水平 效力较二甲双胍或磺脲类低不导致体重减轻不导致低血糖胃肠道症状 导致在临床试验中25 45 的脱落率在一项IGT人群的试验中观察到降低心血管事件的结果心血管方面的潜在益处仍须临床试验的证实价格昂贵 DIABETESCARE 2006 29 8 1966 噻唑脘二酮类 PPAR调节剂 增加肌肉 脂肪 肝脏对内源性和外源性胰岛素的敏感性 关于降糖效力的研究较少最常见的副作用为体重增加和液体潴留皮下脂肪增加 有些研究发现腹部脂肪重新分布液体潴留通常表现为周围型水肿 可导致或加重心衰对血脂谱有好的作用 或无不良影响 其中吡格列酮比罗格列酮效果好PROactive研究发现吡格列酮对主要CVD终点没有影响 DIABETESCARE 2006 29 8 1966 GLP 1在人体中的作用 促进饱感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 减少餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 GLP 1通过多种作用机制降低高血糖 GLP 1通过多种机制降低高血糖 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善 细胞功能增加 细胞数量 增强其功能 促进胰岛新生此外 GLP 1还可减少食物摄入 降低体重 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 中国2型糖尿病防治指南 2型糖尿病的流行病学糖尿病的诊断与分型糖尿病的管理糖尿病的治疗糖尿病的特殊情况低血糖慢性并发症高危人群的筛查和2型糖尿病的预防 中国2型糖尿病防治指南 2008ADABantinglectureDeFranzoMD 二甲双胍 增敏剂 GLP 1Whenit snew Itisn tso Whenit sproven Itisn tnew 讲者的观点 基于病理生理的治疗模式 ADA的治疗模式 新模式的优势 B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围 改变观念改变糖尿病 其他新型口服药 主要针对胰岛素抵抗的治疗药物 PPARs激动剂RAS系统抑制剂神经肽Y拮抗剂 3肾上腺素能受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶 1B抑制剂针对脂肪组织细胞的治疗手段脂联素类似物和 或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL 6 IL 1拮抗剂TNF 拮抗剂 Metabolism K SUR1 ATP ADP Kir6 2 Ca2 Ca2 KATP通道开放剂抑制胰岛素释放 细胞休息剂 NN414 胰岛细胞特异的钾通道开放剂 可以抑制胰岛素的分泌 降低胰岛细胞的负荷使其 休息 减少凋亡 新发病的1型糖尿病可以使用该药挽救残存的B细胞 KATP通道的亚型 Kir6 2 SUR1 细胞Kir6 2 SUR2A 心脏和骨骼肌Kir6 2 SUR2B Kir6 1 SUR2B 血管平滑肌 Muraglitazor PPAR 双激动剂 显著降低HbA1c在未应用药物治疗的病人单药治疗在应用SU或MET控制