自身免疫病PPT课件.ppt

自身免疫病Autoimmunedisease 1 一 概述二 诱发因素与机制三 损伤机制四 防治原则 自身免疫性疾病 2 一 概述二 诱发因素与机制三 损伤机制四 防治原则 自身免疫性疾病 3 一 概述 自身免疫 autoimmunity 在免疫耐受状态下 一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中 有利于协助清除衰老变性的自身成分 对维持免疫系统的自身免疫稳定具有重要的生理学意义 正常生理活动本质自身免疫应答 4 一 概述 自身免疫病 autoimmunedisease 在某些内因和外因诱发下 自身免疫耐受状态被打破 持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答 造成自身细胞破坏 组织损伤或功能异常 导致的临床病症 病理性疾病状态本质自身免疫应答 5 一 概述 自身免疫病基本特征 自身抗体和 或自身反应性T细胞自身抗体 self T造成组织损伤或功能障 病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 应用免疫治疗剂有效病变组织中有Ig沉淀或淋巴细胞浸润通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病 应用自身抗原或自身抗体可复制出具有相似病理变化的动物模型 6 一 概述 自身免疫病分类 器官特异性IDDM MS非器官特异性 全身性 SLE RA 7 一 概述 8 一 概述 自身免疫病分类 临床科室 内分泌科 I型糖尿病 甲状腺肿 甲亢 和甲状腺炎风湿病科 类风湿性关节炎和痛风 系统性红斑狼疮 SLE 血液科 过敏性紫癫 自身免疫性血小板减少症 消化内科 乳糜泻 溃结和恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎肾内科 IgA肾病 痕疮肾 糖尿病性肾病心内科 风心皮肤科 银屑病 干燥综合症 9 一 概述二 诱发因素与机制三 损伤机制四 防治原则 自身免疫性疾病 10 二 诱发因素与机制 一 诱发因素 抗原因素隐蔽抗原释放免疫隔离部位 immunologicallyprivilegedsite 是指脑 睾丸 眼睛和子宫等在个体发育中 因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官 针对这些抗原的特异性T B细胞未经阴性选择清除 当因手术 外伤和感染等因素使这些抗原释放时 诱发自身免疫应答 导致自身免疫性疾病 11 二 诱发因素与机制 一 诱发因素 抗原因素隐蔽抗原释放 Immunologicallyprivillegedsites BrainEyeTestisUterus Fetus Hamstercheekpouch 12 二 诱发因素与机制 自身抗原改变生物 物理 化学因素使自身抗原发生改变 刺激自身免疫应答 13 二 诱发因素与机制 分子模拟 微生物抗原 自身抗原 相似决定基 或交叉抗原 感染 激活自身应答 损伤 14 二 诱发因素与机制 溶血性链球菌 肾小球基底膜 心肌内膜 急性肾小球肾炎 风湿性心脏病 柯萨奇病毒 胰岛 细胞 糖尿病 热休克蛋白 肾炎 慢活肝 SLE 心肌炎 分子模拟 15 二 诱发因素与机制 分子模拟 16 二 诱发因素与机制 表位扩展免疫系统在对自身抗原或病原体的持续应答过程中 诱发应答的抗原表位数目不断增加的现象称为表位扩展 所增加的表位是隐蔽表位 隐蔽表位特异性T B细胞克隆未在中枢淋巴器官遭克隆清除 如RA MS中观察到表位扩展的现象 17 二 诱发因素与机制 表位扩展 抗原表位 优势表位隐蔽表位 初始接触时后续免疫应答中 激活免疫应答 18 二 诱发因素与机制 一 诱发因素 遗传因素遗传 某些补体成分编码基因 清除免疫复合物 的缺陷 Fas FasL基因 T细胞凋亡 缺陷和CTLA 4 免疫调节 的活性下降可导致自身免疫性疾病 许多自身免疫性疾病的易感性与MHC关联 19 二 诱发因素与机制 一 诱发因素 其他因素性别 年龄 环境 某些自身免疫性疾病发病率有显著的性别差异 SLE RA多发于女性 AS多发于男性 老年人常见SLE 紫外线 胸腺嘧啶二聚体 20 影响自身免疫病发病的主要因素 二 诱发因素与机制 21 二 诱发因素与机制 二 引起免疫耐受异常的机制清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷 阴性选择障碍 自身反应性T B细胞清除异常 22 免疫忽视的突破免疫忽视 immunologicalignorance 是指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象 微生物感染微生物Ag激活DC 提呈自身Ag 激活自身反应性T细胞 AID多克隆刺激剂细菌超抗原多克隆激活耐受性Th 辅助信号 活化自身反应性B细胞 AID 二 诱发因素与机制 23 淋巴细胞多克隆激活一些微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴细胞 自身反应性B细胞 EB病毒 自身抗体 抗T细胞抗体 抗B细胞抗体 抗核抗体 类风湿因子等 AIDS 抗RBC抗体 抗PLT抗体 二 诱发因素与机制 24 活化诱导的细胞死亡障碍AICD相关基因缺陷 Fas FasL基因突变 AICD障碍 自身反应性T B增殖失控 系统性自身免疫综合征 二 诱发因素与机制 25 调节性T细胞功能的异常Treg的免疫抑制功能异常 二 诱发因素与机制 26 MHCII类分子表达的异常非抗原提呈细胞表达出较高水平的MHCII 将自身抗原提呈给自身反应性T细胞 例 IFN 促胰岛 细胞表达MHCII IDDM 二 诱发因素与机制 27 一 概述二 诱发因素与机制三 损伤机制四 防治原则 自身免疫性疾病 28 三 损伤机制 自身抗体介导的组织损伤 自身抗体直接介导细胞破坏补体依赖的细胞毒作用 CDC 补体和抗体的调理作用ADCC嗜中性粒细胞的破坏细胞作用常见疾病 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少性紫癜 血型不合引起的输血反应 29 三 损伤机制 自身抗体介导的组织损伤 自身抗体直接介导细胞破坏自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原 激活补体系统 膜表面形成复合物 破坏细胞 结合自身抗体的细胞循环到脾脏时 被表达Fc受体的吞噬细胞清除 自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞 NK 抗体依赖的细胞介导细胞毒作用 ADCC 杀伤 自身抗体包被的细胞 激活补体系统 招募中性粒细胞到达发生反应的局部 释放酶和介质引起细胞损伤 30 三 损伤机制 自身抗体介导的组织损伤 自身抗体直接介导细胞破坏 31 三 损伤机制 自身免疫性血细胞减少症的发生机制 32 三 损伤机制 特发性血小板减少性紫癜 下肢出血点 33 三 损伤机制 自身抗体介导的组织损伤 自身抗体介导的细胞功能异常抗体与细胞表面受体结合 过度刺激器官功能 如Graves病 阻断受体与配体结合 抑制器官功能 如重症肌无力 34 三 损伤机制 刺激性自身抗体 Graves病 激动型 毒性弥漫性甲状腺肿 Graves病 血清中针对促甲状腺激素受体 TSHR 的IgG抗体 抗TSHR 与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用 持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素 进而发生甲状腺功能亢进 35 三 损伤机制 甲状腺激素调节性产生 甲状腺激素不受调节地过度性产生 刺激性自身抗体 Graves病 36 三 损伤机制 抑制性自身抗体 重症肌无力 阻断型 重症肌无力 患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体 Ag Ab结合后 并使之内化减少 从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低 出现进行性肌无力 37 三 损伤机制 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体 抑制性自身抗体 38 三 损伤机制 自身抗体介导的组织损伤 自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤 系统性红斑狼疮 SLE 患者体内存在在多种抗DNA和组蛋白的自身抗体 或抗红细胞 血小板等自身抗体 自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物沉积在皮肤 肾小球 关节 小血管壁 激活补体 造成组织细胞损伤 39 三 损伤机制 自身反应性T细胞介导的病理损伤 CD4 T细胞分泌的细胞因子实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE 人类的多发性硬化症的发病机制和EAE相似CD8 T细胞的细胞毒杀伤效应胰岛素依赖型糖尿病 40 三 损伤机制 自身反应性T细胞介导的病理损伤 实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE 由CD4 Th1介导 人类的多发性硬化症的发病机制和EAE相似 胰岛素依赖型糖尿病由CD8 T细胞介导 41 一 概述二 病因与发病机制三 损伤机制四 防治原则 自身免疫性疾病 42 四 防治原则 去除引起免疫耐受异常的因素预防和控制微生物感染谨慎使用改变细胞抗原结构药物 43 四 防治原则 抑制对自身抗原的免疫应答应用免疫抑制剂环孢素A FK 506 抑制T细胞功能硫唑嘌呤 环磷酰胺 氨甲喋呤 抗有丝分裂应用CK CKR的抗体或阻断剂抗TNF 抗体IL 1受体拮抗蛋白 IL 1Ra 应用抗免疫应答细胞表面分子抗体抗II类分子 APC抗CD3 CD4 TCR T细胞抗BCR AID