上海CMC培训 美国的新药调查申请 (IND)与新药上市申请 (NDA).ppt

美国的新药调查申请 ind 与新药上市申请 nda chi wanchen ph d 陈琦琬哲学博士 辉瑞公司 aaps cpa工作组 cmc 质量监管和科学要求及战略中国上海2010年6月28 29 2 概要 美国的新药调查申请 ind 是如何监管的 美国的新药上市申请 nda 是如何监管的 ind与nda之间在药学信息 cmc 要求上的不同fda与ind赞助者 nda申请者之间的会面药品开发与呈交采用最低限的方式还是加强的 质量源于设计 qbd 的方式fda关于qbd的cmc试点项目可比性方案总结 3 新药调查申请 ind 是什么及其如何受到监管 法律 食品药品与化妆品法案 505 i 对于有资格的专家专为研发所用的药 免除nda或简化新药上市申报 anda 的要求申请这一豁免被称为新药调查申请 ind 和其他药品申请不同的是 ind既不会被批准也不会被否决 结果是 临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行 对于新的ind 要有30天的安全等待期 换句话说 fda有30天的时间就其安全性做出决定 4 ind是什么及其如何受到监管 续 法规 联邦法规总览 cfr 21章312节ind分类商业ind 由制药公司赞助 非商业ind 由个人研究者赞助 1987年对ind法规所做的主要修改 目标是建立一个有效的流程以鼓励药品的创新和研发 同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全以保证以后的nda的审批效率以造福患者 http www fda gov drugs developmentapprovalprocess ucm090410 htm 5 ind是什么及其如何受到监管 续 还有很多针对业界的指导 包括 一期ind研究的内容与格式 包括已知化学结构的 治疗用 生物技术来源的制剂 1995 处方药申请付费法案 产品赞助者申请者 与fda的 正式会见 2000 人类用药和生物制剂药学信息的会见 2001 二期和三期ind研究的药学信息 2003 适用于一期研究用药的cgmp 2008 审批人员的很多政策和程序手册 mapp prescriptiondruguserfeeact 6 药物审评与研究中心 cder 收到的原本ind http www fda gov cder rdmt cyindrec htm 包括治疗用的生物制品ind也从生物制品审批与研究中心 cber 转入cder 7 ind各阶段 第一阶段 新药初次用于人类紧密监视 一般为20 80个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据第二阶段 受限制和管控的临床研究紧密监视 通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险第三阶段 扩大的 受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众 并将此类信息转换为医师标签提供充分基础 8 ind审批目的 ind的早期阶段安全性是主要的考虑研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通知fda药学信息 cmc 和毒性信息的数量取决于临床试验的性质和范围fda在审批ind时的主要目标是 为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利第一阶段的重点是评估安全性为了保证临床方案和相关信息的质量 才能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性做出评估 9 ind的内容 一般性 在以下文件中有阐述法规 21cfr312 23 很多的指导和手册 mapp ind通常要求包含以下三方面的信息 以确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究药学信息 cmc 10 新药调查申请 ind 一个分阶段实现cmc的方法 fda认识到随着ind的进展 原料药 药物 和剂型可能会改变信息分级 根据研究阶段研究时间长度药品是否新型第一阶段 参见第一阶段指导 简要描述原料药和产品的药学信息 cmc 陈述cmc是否发出对人体潜在的风险的信号第二 三阶段 参见第二 三阶段指导 在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学 cmc 信息 剂型 用药途径病人人群已知的或怀疑的风险 11 新药调查申请 ind 的稳定性数据 cmc分阶段方法的范例 第一阶段足够的数据来支持临床研究的长度不需要详细的数据或稳定性方案不需要分析方法的验证第二阶段定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法第三阶段建立货架期的关键开发最终稳定性方案 用验证的分析方法 12 药品开发和临床申请审批时间表 13 新药上市申请 nda 是什么及其如何受到监管 新药申请 nda 是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请 nda 505 b 1 一个包含全部安全性和有效性数据的新药申请nda 1938年及1962年确立505 b 2 一个新药申请 nda 含有不是来自申请人的安全性或有效性的信息 申请人对这信息没有引用的权利 1938年及1962年确立505 j 一个简化的新药申请 anda 包含的信息表明申请的产品在原料药 剂型 效力 等性能特点与以前获批的产品相同 也被称为仿制药 1984年确立 14 nda是什么及其如何受到监管 续 505 b 1 和 b 2 按照治疗潜力将新药申请 nda 的管理分类优先nda申请的药物一旦获批 将对现有的治疗提供显著的益处 效果和 或安全6个月的审批时间标准nda 优先 以外其他的申请10个月的审批时间 http www fda gov drugs developmentapprovalprocess ucm090410 htm 15 法规 美国联邦法规 21cfr 314节21cfr314 50 内容与格式 d 1 cmc技术部分 原料药 制剂很多业界关于内容与形式的指导 采用ich质量指导m4一般性技术文件q1a e稳定性q2方法验证q3a c杂质q5a e生物技术q6a b规格q8 r2 药品开发fda还有很多内部流程的手册 manualsofpoliciesandprocedures nda是什么及其如何受到监管 续 16 药品审评与研究中心 cder 备案的原本nda http www fda gov cder rdmt histnda htm 在有疗效的生物制品从cber转入cder后也包括bla 17 nda内容 一般性 在以下文件中有描述法规 联邦法规21cfr312 23 很多指导和手册 mapp 新药申请 nda 的目标是为fda审评人员提供足够的信息 使之能做出以下重要决定 药物的建议用途是否安全有效 药物的收益是否大过其风险药物的建议标识 药品说明书 是否恰当 应包含什么内容药物的制造方法和控制方法是否能够充分保证药物的认定 效力 质量 和纯度 18 ich共同技术文件 ctd 的质量部分格式 模块2 质量全面总结模块3 共同技术文件 ctd 的质量部分3 1 3目录3 2数据体3 2 s原料药3 2 s 1一般性信息3 2 s 2制造厂商3 2 s 3结构分析3 2 s 4原料药的控制3 2 s 5标准物质或材料3 2 s 6容器密封系统3 2 s 7稳定性 19 3 2 p制剂3 2 p 1制剂的描述和构成3 2 p 2药物开发3 2 p 3制造厂商3 2 p 4辅料的控制3 2 p 5制剂的控制3 2 p 6标准物质或材料3 2 p 7容器密封系统3 2 p 8稳定性3 2 a附件3 2 a 1设施与设备3 2 a 2外源因子安全性评估3 2 a 3新型辅料3 2 r地区信息 美国 ich共同技术文件 ctd 的质量部分 ctd q 格式 续 20 电子备案和ctd q 美国联邦法规 21cfr 11节 1997 电子记录 电子签名 可以自愿用电子格式呈交部分或全部的记录 无需要呈交相应的纸质记录电子nda可以接受 但不是必须的电子nda必须使用ctd q格式药品审评与研究中心 cder 尚不接受电子ind指导以电子格式提供监管呈交材料 一般考虑以电子格式提供监管呈交材料 使用ectd规格呈交人类用药申请和相关材料 21 药品注册和nda审批时间表 22 ind与nda之间关于cmc的区别 ich质量指导不应用于新药调查申请 ind 只应用于nda药物研发信息不是ind各阶段都需要 nda就需要原料药结构分析ind早期临床中只要部分数据支持提出的结构 相对的 新药申请 nda 中需要全面的结构分析原料药和制剂的规格ind由几个小批次中得来暂定的规格 如溶剂的安全水平 相对的 nda规格是建立在多个试点或全尺度的批次上 并经过统计的分析分析方法的验证ind只要科学上稳健的分析方法 不需要全面验证 相对的 nda要全面验证 23 杂质ind时只要结构分析 相对的 nda时要结构分析并且定性工艺验证ind时不要求可在得到nda批准以后完成稳定性方案第一阶段不需要有细化的方案稳定性数据和货架期ind时只要支持临床研究长度的数据 相对的 nda时要支持货架期的数据 ind与nda之间关于cmc的区别 续 24 fda与ind赞助人或nda申请人的会见 ind之前会见 磋商帮助不熟悉ind流程或认为fda指导 手册没能全面解答问题的赞助人 计划药物开发项目 或准备临床申请需要递交的材料二期结束会见保证在三期的研究中产生有意义并充分的数据讨论计划 方案并达成同意确认安全问题 科学问题 和 或潜在的问题 并且在三期研究开始之前回答 解决这些问题确认潜在的可能会影响上市申请的路障nda之前的会见一般重点放在备案和格式问题上 至少在nda呈交前6个月讨论任何可能导致拒绝备案或任何可能影响审批流程的问题 25 在会见中讨论的cmc问题范例 二期结束会见独特的理化特性 例如 变形 对映体 初始材料的指定规格的途径杂质的定性稳定性方案溶解测试方法制造地点 灭菌流程容器 密封系统在临床研究前 中使用过的药品与nda制剂之间的联系nda前会见提出的nda格式 ctd q enda 确认二期结束会见中提出的问题已经被充分解决稳定性数据数量和分析方法确认所有的设施都可接待gmp实地视察在三期中使用的药物与提出的ndadp之间的联系潜在的拒绝备案的问题 26 ind和nda对于cgmp的要求 cgmp法规 21cfr211节 08年7月修订一期的药物免除cgmp的要求 除非该药物已有二期或三期的研究或已经合法上市cgmp针对一期临床申请指导 于08年7月颁布认识到制造控制和控制程度在 1 临床研究的不同阶段中及 2 研究用制造和商业制造之间 确有区别建议恰当的质量控制程序以保证研究中药物的质量和安全性fda继续在一般性cgmp的授权下及通过ind的审批对研究药物进行监管新药申请 nda 批准前的视察 27 瞄准产品总概质量方针决定关键质量属性 cqa 挑选最佳配方挑选恰当的流程定义并执行管控策略 产品方针 cqa 管控策略 挑选流程 优化配方 ichq8 r2 最低限药物开发的方法和在p 2需要呈交的信息 28 瞄准产品总概质量方针决定关键质量属性 cqa 将原材料属性和流程参数与cqa联系起来 并进行风险评估开发设计空间设计并执行管控策略管理产品生命周期 包括不断改进 无需呈交 产品方针 ichq8 r2 christinemoore fda 2nddiachinaannualmeeting beijing may2010 qbd药物开发的方法和在p 2需要呈交的信息 29 u s fda关于qbd的cmc试点项目 目标为参与的公司提供一个呈交表明qbd的药学信息的机会使fda可以实施新的qbd概念状态2005年11月开始接受了9个原本nda和2 3 个补充nda批准了11个 1个因为非cmc原因撤回共同因素呈交设计空间使用风险评估在公司质量体系下提出监管灵活的提案 30 对cmc试点中的观察 提出了很多不同的设计空间大多数包括制剂 有些包括原料药大多数包括流程参数 有些包括配方成分利用不同的实验技巧和数学模型开发有些在开发中用到风险评估使用各种各样的控制策略在线分析仪流程中检测而不是终产品检测使用pat实时放行检测 31 cmc试点的结果 试点为业界和fda提供了实践qbd的宝贵经验探索了呈交材料中qbd的元素风险评估设计空间建议灵活的监管方式实现基于风险的监管决定试点的学习合并入ichq8 r2 概念上的精益求精还在不断进行qbd在试点项目内外的应用 32 最近的qbd经验 qbd会议的数量和qbd申请不断增加2008年及2009年试点之外收到的包含qbd元素的申请12个nda6个补充nda新的提案中包含了挑战性的监管方式额外的经验有助于审批方式的一合并 33 可比性方案 定义 法规 21cfr314 70 e 可比性方案是描述下列各项内容的一个全面的 详细的计划建议变化的类型将要进行的测试和研究将使用的分析方法将实现的接受标准表明产品质量不会导致可能和制剂的安全性和有效性相关的不良反应呈交和使用可比性方案 cp cp可呈交在原本申请或 需要批准的 补充申请中得到批准cp可能降低某个变化的报告类别 因为对此种变化使用cp会减少不良反应发生的潜在风险 34 可比性方案 一般方面 指导可比性方案 药学信息 2003年2月起草 适用于化学个体和合成肽 可比性方案 蛋白制剂和生物制剂 cmc信息 2003年9月起草 需考