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肺孢子菌肺炎 PCP 概述 肺孢子菌肺炎 Pneumocystispneumonia PCP 的病原菌为人肺孢子菌 Pneumocystisjiroveci PC 见于严重免疫缺陷患者 如HIV感染 AIDS 恶性肿瘤 白血病 器官移植患者 合并结缔组织疾病也是高危人群 无任何免疫缺陷基础的也有患病报道 历史回顾 1909年 Chagas首先发现该病的病原体 但误认为是克氏锥虫的一种 1912年 Carinii改称为肺孢子虫 1909 1980s 一直被归类为原虫 1988年 DNA分析发现PC为一类缺乏麦角甾醇的真菌 2002年 感染不同哺乳动物的PC在DNA水平上存在差异 感染人的PC正式更名为耶氏肺孢子菌 Pneumocystisjiroveci PC 中文名为人肺孢子菌 引起的肺炎称为肺孢子菌肺炎 PCP 流行病学 人群传播途径未知传统观念 儿童时期潜伏体内病原菌激活发病 但有争议 因为正常人群的BALF中未发现PC 且复发的PCP患者其病原菌证实含有不同的基因型 人与人之间的传播 在一小部分人群研究证实可能存在 肺孢子菌肺炎 PCP 在美国 1 2的AIDS患者是因PCP就医而被确诊的 PCP被认为是艾滋病标志性疾病 1981年以来 肺孢子菌肺炎已成为AIDS患者最常见的机会性感染 是AIDS致死的主要原因 在美国 澳大利亚和欧洲 PCP作为艾滋病标示性疾病 超过85 的HIV感染者一生都会受其影响 在非洲 尸检发现PCP是艾滋病患者引起死亡的重要原因 生活史 卡氏肺孢子菌为单细胞型 发育过程经历滋养体 囊前期 孢子囊三个阶段 包囊为感染型 滋养体为繁殖型 自然界中存在的孢子囊被吸入肺内 孢子从孢子囊释放出 形成滋养小体 小滋养体逐渐增大成大滋养体 经二分裂 出芽和接合生殖进行繁殖 病理生理 人肺孢子菌经呼吸道吸入后感染机体I型肺泡细胞 在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬细胞的吞噬作用和T细胞免疫反应可将其成功清除 而在免疫功能严重受损的宿主则人肺孢子菌可不断增殖 使肺泡腔内充满菌体及泡沫状嗜酸性物质 致肺间质增厚 氧交换障碍 最终可引起肺间质纤维化 病理学改变为肺间质充血 水肿 肺泡间隔增宽 病变肺体积增大 呈灰褐色 外形呈不规则结节或刺状 临床表现 主要症状为咳嗽 常为刺激性干咳 发热 多为持续性高热 呼吸困难进行性加重 未经治疗的患者病死率几乎为100 咳嗽 发热及呼吸困难称为PCP 三联征 是PCP的典型临床症状 体征 肺部阳性体征缺少或闻及少许散在湿罗音 症状和影像学的严重程度与体征不一致为PCP的典型临床征象 实验室检查 痰液 通过对患者的痰液直接检查是方便 安全而且无损伤 易于被病人接受的检查方法 但由于PC感染者常表现为干咳 病人很少产生痰液 因而难以收到足够的痰液标本 对于那些衰弱无力将肺底部痰液咳出者更影响痰液的阳性率 检出率仅为5 6 诱导痰 诱导痰 即用超声雾化器吸入高张盐水 3 5 氯化钠 来诱发刺激病人咳嗽来获得痰液 再将标本用2 的N 乙酰半胱氨酸 即痰易净 粘液溶解剂 处理0 5 1小时后 离心5000r min 10分钟 取沉渣涂片 染色镜检 研究显示此诱导排痰法阳性率也仅为10 15 纤支镜检查 此项检查主要包括支气管刷检支气管肺泡灌洗液经支气管肺活检纤维支气管镜等项检查诊断PCP具有较高的准确性 且可重复进行 经皮肤肺穿刺活检 开胸肺组织活检 肺孢子菌肺炎 PCP 环六亚甲基四氨银染色 PCP早期影像学表现 可出现不典型浸润 病变大多位于肺间质内 主要表现为双肺门周围 肺纹理增多伴斑点状或网状改变 此时易误诊为间质性肺炎 但该表现出现时间较短 继续观察 3 4天后 可发展为典型性表现 5 10 左右患者早期胸片可能表现为正常 PCP典型影像学表现 两肺弥漫性网状间质性浸润征象 双肺弥漫性斑片状磨玻璃样影 始于肺门向外弥漫呈蝶形 在多数时候肺尖部及肺底部不出现病变 发展特征 病变多以肺门为中心 逐渐向外带扩散 最后成为弥漫性病变 不同过程观察 病变由下肺逐渐向上肺漫延 空洞或囊性PCP 片絮状渗出性改变或肺实变 伴多发性肺囊肿 病变主要分布在双侧肺门旁及双侧中 下肺野 双肺可能不对称 大多数囊肿形成是因为肺实质破坏 囊肿的大小不一可能与部分阻塞及活瓣作用有关 如出现厚壁空洞 常提示合并继发性感染 特别是曲霉菌感染 肺大泡和气胸 PCP可以出现自发性气胸和肺大泡等并发症 肺大泡和薄壁气囊典型的出现在病变5 6天时 直径从0 5cm到6cm 在肺炎好转后可持续存在 超过6个月后可逐渐好转 肺大泡常常是多发的 胸膜下破裂的大泡治疗常是较为困难的 少见表现 少数PCP患者可能出现非典型分布 极少数病例可能出现某一肺段或肺叶均匀一致的实变影 影像表现小结 双肺小叶性肺泡和间质浸润 呈广泛网状或网结节状影和 或磨玻璃影病变多以肺为门为中心 在多数时候肺尖部及肺底部不出现病变部分病例表现为多发囊状低密度影 无液气平面一般不现出肺门及纵隔淋巴结增大 无胸腔积液表现 肺外CT检查 肺孢子虫在肺外的感染 CT或超声上表现为多发的脓肿样损害 大小在几毫米到几厘米 主要在脾脏 有时在肝脏 肺孢子菌肺炎 PCP 脾脏肺孢子虫 实验室检查 白细胞计数正常或减少血清乳酸脱氢酶 LDH 上升动脉血氧分压及氧饱和度下降 PCP的临床及实验室检查均不具特异性 实验室尚不能对PC进行培养 主要通过涂片银染色镜检 PC主要在肺泡内繁殖 滋养体附着肺泡上皮细胞 进入支气管多为包囊 因此 难以检查到滋养体 多仅发现包囊 病原学诊断 通过痰液排出菌量少 加之患者无痰或少痰 因此痰的PC检出率低 一般痰液检查达不到诊断要求 诱导痰可提高痰检的阳性率 由于规范操作不一 阳性率可为15 90 支气管灌洗液 BALF 是确诊PCP的基础方法 BALF检查的阳性率可达86 96 施行经支气管镜或经皮针刺肺活检 TBLB 在组织切片中检查PC 其结果与BALF法接近 阳性率达90 95 BALF及TBLB联合检查 阳性率可接近100 药物治疗 PCP是有特效药物治疗的 成功治疗的关键是早期诊断 即时治疗 患者若出现PCP的临床征象及中 重度低氧血症 宜尽早进行经验性治疗 复方磺胺甲基异恶唑 SMZco 复方新诺明 SMZ 磺胺甲恶唑 和TMP 甲氧苄啶 的复合制剂 疗效确切 且经济 服用方便 为治疗PCP的首选药物 对于高度怀疑而未明确者 也是首选的试验性治疗药物 作用机理为阻断PC的叶酸合成 规格 片剂 含SMZ0 4g TMP0 08g 针剂 2ml 含SMZ0 4g TMP0 08g 通常成人的治疗剂量为SMZ75 100mg kg d TMP15 20mg kg d 疗程3 4周 通常用SMZCo3片 4次 d 复方磺胺甲基异恶唑 SMZco 复方新诺明 治疗AIDS的PCP有效率为80 95 而非AIDS的PCP有效率为60 80 尽管该药物的不良反应较严重 可产生胃肠道症状 肝功能损害 血液系统反应 发热及皮疹过敏反应等 但疗效明显优于其他药物 磺胺类药物可诱导PC的二氢蝶呤酯合成酶发生突变而对该药产生耐药 戊烷脒 喷他脒 pentamidine 最先用于治疗PCP的药物 其治疗肺孢子菌肺炎的机制尚不清楚 常常作为二线治疗方案 常见的不良反应包括 低血压 心律失常 低血糖和肾损害 副作用发生比例高达80 临床疗效与SMZco相近 但由于潜在毒性大 不良反应发生率高 主要用于因SMZco的不良反应或治疗无效的患者 克林霉素联合伯氨奎 clindamycin primaquine 治疗轻 中度PCP同样有效 但目前的机制尚不清楚 可以作为不能耐受或磺胺和戊烷脒治疗失败的三线选择 其常见的不良反应为皮疹 发热 粒细胞减少症 胃肠道反应 卡泊芬净 为棘白菌素类抗真菌药物 抑制 1 3 D 葡聚糖的合成导致细胞壁完整性和渗透稳定性的破坏及细胞溶解 为抗PC的机制 目前已有人应用卡泊芬净治疗婴儿型PCP 器官移植后PCP 老年人PCP 取得了较好的疗效 备选方案 氨苯砜 dapsone 阿托喹酮 atovaquone 三甲曲沙 trimetrexate 等也可以作为PCP治疗的备选方案 糖皮质激素