抗血小板规范治疗ppt课件.ppt

张茁主任医师 教授1983年至1996年在首都医科大学北京宣武医院神经内科曾任神经内科主任 1996年至2010年在首都医科大学附属北京安贞医院神经内科曾任神经内科主任 先后兼任北京海淀医院神经内科主任 北京鼓楼中医院神经内科主任中华神经科学会北京分会副主任委员现担任卫生部卒中筛查与防治委员会专家组副组长 中国老年学学会心脑血管病专业委员会常委国际动脉粥样硬化学会中国分会理事中国老年保健医学会理事北京神经科学会理事 北京脑血管病防治委员会理事 中华医学科技奖评审委员会委员中国动脉硬化杂志副主编中华老年心脑血管病杂志副主编 北京医学杂志副主编 中华脑血管病杂志 中国神经精神疾病杂志 中国神经免疫学和神经病学杂志 实用心脑肺血管病杂志 中国卒中杂志 国际神经病学神经外科学等杂志编委 已发表 心脏手术的神经系统损害 等150余篇论文 主编 缺血性卒中二级预防循证医学证据 由人民卫生出版社出版 1 缺血性脑卒中抗血小板治疗 规范抗栓全程保护 2 中国卒中的疾病负担 ZhuChen TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath MinistryofHealth People sRepublicofChina PekingUnionMedicalUniversityPress2008LiuM LancetNeurol 2007 6 456 64YiLongWang InternationalJournalofStroke 2007 2 211 213 2008中国人死因调查结果 3 动脉粥样硬化血栓形成 缺血性卒中 TIA的主要原因 25 30 20 其他血栓5 静脉血栓20 动脉血栓75 ArchNeurol 1989 46727 743Stroke 2011 42 227 276 4 血小板活化是动脉粥样硬化血栓形成的关键之一 血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 ArchPatholAnatPhysKlinMed1882 90 261 332 5 血细胞 凝血瀑布激活 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白交联 纤维蛋白降解 纤溶酶 纤溶 抗凝 抗血小板 动脉粥样硬化斑块破裂 血小板黏附激活 聚集 抗血小板治疗能有效抑制血小板活化 Markerproteinsofplateletactivationinpatientswithcerebrovasculardisease ArchNeurol 1982 39 692 695 6 常用抗血小板药物的作用机理 ADP 花生四烯酸 TXA2 TXA2 ADP GPIIb IIIa 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb IIIa拮抗剂 摄取 纤维蛋白原 ADP AMP 腺苷 西洛他唑 7 缺血性卒中的全程管理 抗血小板治疗 8 阿司匹林是指南唯一推荐脑卒中一级预防的抗血小板药物 阿司匹林 81mg d或100mg隔日一次 对 65岁女性是有用的 对预防缺血性卒中和心梗有益 IIa B 并且对 65岁女性预防缺血性卒中是合理的 IIb B 对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群 10年心血管风险6 10 推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件 包括不仅限于脑卒中 一级预防 AHA ASA2010脑卒中一级预防指南 2011女性心血管疾病预防指南 推荐在卒中风险足够高 10年心脑血管事件风险为6 10 的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防 I A 阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中 II A 中国脑卒中一级预防指南2010印刷中 一级预防 9 Meta AnalysisofMultiplePrimaryPreventionTrialsofCardiovascularEventsUsingAspirin 2011 4 7 AmJCardiol 2011Apr7 Epubaheadofprint 美国阿拉巴马大学Alfred Aartolucc博士发表了最新的荟萃分析结果 阿司匹林一级预防可使心血管事件减少14 其中非致死性心肌梗死减少19 全因死亡和卒中风险也降低但未达到统计学意义 抗血栓试验者联合会 ATTC 2009年曾发表一项Meta分析 Bartolucci博士等人在此基础上新加入了3项临床试验 AAA试验 POPADAD试验和JPAD试验 进行了新的Meta分析 10 抗血栓试验者联合会 ATTC 2009年发表一项Meta分析 Bartolucci博士等人在此基础上新加入了3项临床试验 AAA试验 POPADAD试验和JPAD试验 进行了新的Meta分析 结果两项Meta分析的结果基本一致 最新Meta分析中 阿司匹林一级预防组的非致死性心肌梗死 比值比 OR 0 81 P 0 042 总心血管事件 OR 0 86 P 0 001 显著减少 总冠心病 OR 0 85 卒中 OR 0 92 心血管死亡 OR 0 96 和全因死亡 OR 0 94 也减少 但不具有统计学意义 AmJCardiol 2011Apr7 Epubaheadofprint 11 Bartolucci博士认为 该Meta分析虽然存在局限性 但其结果至少适用于心血管风险和出血风险均处于一般水平的人群 即阿司匹林一级预防对这类人群有益 但也有学者评论认为该Meta分析的临床意义有限 原因是各项临床试验在入组患者 试验结果等方面差别较大 并且未明确心血管风险的年降幅 预防1例心血管事件所需治疗的患者数 以及治疗的收益 风险比 因此阿司匹林在一级预防中的价值仍有待探讨 然而 阿司匹林相关出血风险却是无法回避的问题 ATTC研究者曾报告 阿司匹林一级预防潜在获益最大的人群 心脏病高危人群 同时也是阿司匹林相关出血的高危人群 因此 尚无充分证据支持在公众中推广阿司匹林一级预防 本次Meta分析虽然未发现消化道出血风险显著增加 但所纳入的9项试验间消化道出血发生率波动很大 为0 3 4 5 不等 AmJCardiol 2011Apr7 Epubaheadofprint 12 新数据支持阿司匹林一级预防 但不足以一锤定音 13 阿司匹林是缺血性卒中急性期证据最充分的抗栓药物 Lancet 1997 349 1569 81Lancet 1997 349 1641 49 CAST研究 阿司匹林降低卒中急性期死亡率14 IST研究 阿司匹林降低卒中早期复发率 死亡 非致死性卒中发生率 急性期 14 n 53阿司匹林 75 160mg 日 单药 CLAIR研究 经颅多普勒 TCD 微栓子信号 microembolicsignal MES 检测 n 47阿司匹林 75 160mg 日 氯吡格雷 首日300mg 后75mg 日 急性脑卒中或TIA 共治疗7天 症状性颅内大动脉或颈动脉狭窄n 100 D2 D7 LancetNeurology 2010年3月23日在线版 早期联合双抗对脑卒中高危 颈动脉狭窄 患者二级预防是否获益更多 急性期 15 CLAIR研究 早期联用双抗较单抗MES阳性率更低 急性期 16 EARLY研究 出现症状后24小时内应用阿司匹林25mg 双嘧达莫200mg 阿司匹林100mg 非致残性脑卒中或TIA 7天后加用双嘧达莫200mg阿司匹林改为25mg 共治疗90天 LancetNeurol2010 9 159 n 543 n 283 n 260 EARLY 探求早期抗血小板方案 急性期 17 EARLY研究 24h内应用阿司匹林 双嘧达莫预防残疾与7日后应用无统计学差异 HR 0 73 95 CI 0 44 1 19 LancetNeurol2010 9 159 P 0 20 急性期 18 KennedyJ etal LancetNeurol2007 6 961 969 90天内的卒中发生率 FASTER 快速评估卒中和TIA 预防早期复发 FASTER FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence 24小时内使用抗栓药 急性期 19 FASTER 早期联合使用氯吡格雷75mg与ASA未显著增加颅内出血风险 LancetNeurol 2007Nov 6 11 961 9 急性期 20 联合FASTER和EARLY分析表明 卒中后24h内早期联合治疗显著优于ASA单药治疗 Hans ChristophDiener LancetNeurol2010 9 159 66 联合EARLY和FASTER研究分析结果 结果主要来自FASTER研究数据的贡献 急性期 21 对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著 新近 个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者 并经TCD证实存在MES 发病7天内的缺血性卒中 TIA 有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄 MES阳性 入选标准 随机分为氯吡格雷组和安慰剂组 氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量 接下来每天给予75mg 总共治疗 天 研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75 160mg治疗 给药方案 急性期 22 51 38 37 44 25 20 0 10 20 30 40 50 60 基线 第1天 第7天 CARESS 氯吡格雷联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37 3 主要终点事件 在第2天和第7天MES 的病人数 RRR25 2 p 0 078 RRR37 3 p 0 011 MES 阳性 的病人数 1 MarkusH etal Circulation 2005 111 17 2233 40 对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者 急性期 替代终点 23 治疗组联合治疗单药治疗 氯吡格雷 ASA ASA 特征 n 51 n 56 任何出血2 3 9 1 1 8 致命性出血00大出血包括颅内出血00小出血2 3 9 1 1 8 任何再发血管事件TIA 缺血性卒中5 9 8 12 21 4 狭窄同侧的TIA 缺血性卒中4 7 8 11 19 6 缺血性卒中04 7 1 心肌梗死1 2 0 0值用n 来表示 所有比较的P 0 05 CARESS CARESS ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血 致命性出血 急性期 24 CLAIR研究 替代终点样本小尚不能改变临床实践 LancetNeurology 2010年3月23日在线版 CLAIR研究述评 急性期 25 早期联合治疗虽有获益 但不良反应发生率增高 PublishedOnlineJanuary8 2010DOI 10 1016 S1474 4422 09 70364 3 EARLY同期述评 急性期 26 GraemeJHankeyRoyalPerthHospital Perth Australia HankeyGJ etal LancetNeurol 2010 9 273 84 在急性缺血性卒中和TIA患者中 当卒中复发风险最高的时候 如果立即给药并只在最初的几个月里联合氯吡格雷和阿司匹林治疗 可能较单用阿司匹林更为有效 同时又不会使患者面临长期联合用药相关的出血风险 27 双联抗血小板研究仍在继续PIONT预计2016年完成 阿司匹林50 325mg d 氯吡格雷75mg d 首剂600mg负荷量 小卒中 TIA发作12小时内 R 氯吡格雷 阿司匹林 0天 90天 主要终点 90天内严重的缺血性血管事件 缺血性脑卒中 心肌梗死和缺血性血管源性死亡 source http clinicaltrials gov 1 1 年龄 18岁TIA高危 ABCD2 4 或小卒中 NIHSS 3 急性期 28 双联抗血小板研究仍在继续与阿司匹林对照研究 CHANCE研究 还在进行中 阿司匹林75mg d 75mg d 首剂300mg负荷量 脑卒中 TIA发作后24h内 R 氯吡格雷 0天 21天 3个月 安慰剂 主要终点 3个月内新发血管事件率 缺血或出血性脑卒中 source http clinicaltrials gov CHANCE研究 氯吡格雷与阿司匹林用于卒中急性期的对照研究计划入选5100例患者 急性期 29 目前为止阿司匹林是各国指南唯一推荐用于急性期脑梗死的抗血小板药物 对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者 推荐早期服用阿司匹林 初始剂量150 325mg 推荐等级 A级 建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林 160 325mg负荷剂量 治疗 I类证据 A级建议 急性期 ESO2008缺血性脑血管病指南 ACCP8 不符合溶栓适应证且无抗血小板禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150 325mg 日 I A 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010 急性期 ESO 欧洲卒中组织ACCP 美国胸科协会 30 多研究证实阿司匹林卒中二级预防的疗效 1977年AITIA研究 1978年加拿大协作研究 1987年ESPS研究 1991年荷兰TIA研究 1997年欧洲卒中预防研究2 ESPS2 1980年 美国食品及药品监督管理局批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防 AITIA 脑卒中阿司匹林使用试验ESPS 欧洲卒中预防研究 二级预防 31 阿司匹林有效预防心脑血管事件复发 缺血性卒中风险下降1 5 心血管事件风险下降1 5 出血性卒中没有明显增加 Lancet 2009 373 1849 1860 2009ATT荟萃分析结论 二级预防 32 其他抗血小板药与阿司匹林比较 Lancet1996 348 1329 39 人群危险降低 增高95 CI P值卒中患者7 3 5 7 18 70 26心梗患者3 7 12 22 10 66PAD患者23 8 8 9 36 20 0028全部患者8 7 0 3 16 50 042 CAPRIE研究卒中亚组 氯吡格雷能降低卒中事件发生率 但无统计学意义 二级预防 33 西洛他唑降低卒中复发与阿司匹林无显著差异 LancetNeurol2008 7 494 99 研究共纳入6个月内曾出现缺血性卒中的720例患者 将患者随机分入西洛他唑组和阿司匹林组 各组360例患者 平均随访12 18月 主要终点事件为卒中的复发 缺血性卒中 出血性卒中或蛛网膜下腔出血 P 0 18 5 57 CASISP研究 中国进行了一项前瞻性 多中心 随机 双盲研究 3 33 二级预防 34 ESPS2研究 单用双嘧达莫降低卒中复发与阿司匹林无差异 JNeurolSci1996 143 1 13 ESPS2研究 6602例3个月内有卒中和 或TIA的病人ESPS 2评价了4种方案 阿司匹林25mg d 双嘧达莫200mg 次 Bid 阿司匹林25mg d 双嘧达莫200mg 次 Bid 安慰剂 预防缺血性卒中复发的效果 随访2年 主要终点是卒中和死亡的发生率 二级预防 35 双联抗血小板治疗 阿司匹林 氯吡格雷MATCH研究 氯吡格雷vs阿司匹林 氯吡格雷 CHARIMA研究 阿司匹林vs阿司匹林 氯吡格雷 阿司匹林 双嘧达莫ESPRIT研究 阿司匹林 双嘧达莫vs阿司匹林 PRoFESS研究 阿司匹林 双嘧达莫vs氯吡格雷 二级预防 36 MATCH研究 MATCH研究是一个随机 双盲 安慰剂对照的临床试验 Lancet2004 364 331 37 二级预防 37 MATCH研究 氯吡格雷 阿司匹林与单用氯吡格雷无差异 Lancet2004 364 331 37 降低1 随访时间 月 0 1 3 6 12 18 氯吡格雷 安慰剂 P 0 244 累计事件发生率 氯吡格雷 阿司匹林 绝对危险 二级预防 38 MATCH研究 双联增加出血风险 Lancet 2004 364 331 337 2 5 1 3 1 9 0 6 P 0001 P 0001 氯吡格雷 安慰剂 氯吡格雷 阿司匹林 随机化后时间 月 累计事件发生率 二级预防 39 CHARISMA研究 阿司匹林 氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究 心脑血管事件高危患者 具有多个动脉粥样硬化危险因素人群 冠心病患者 脑血管病患者 症状性外周动脉疾病患者 NEnglJMed2006 354 1706 17 二级预防 40 CHARISMA研究 双联抗血小板治疗不优于单用阿司匹林 非致死性缺血性卒中发生率在两组间无统计学差异 1 7 2 1 P 0 07 非致死性缺血性卒中发生率 NEnglJMed2006 354 1706 17 二级预防 41 CHARISMA研究 双联抗血小板对脑血管病史患者无获益 研究人群NRR 95 CI P值CVD疾病人群121530 88 0 77 0 998 0 046 冠心病58350 86 0 71 1 05 0 13 脑血管病43200 84 0 69 1 03 0 09 PAD28380 87 0 67 1 13 0 29多重危险因素32841 20 0 91 1 59 0 20所有人群156030 93 0 83 1 05 0 22 BhattDL PresentedatACC2006 二级预防 42 增加62 增加25 CHARISMA研究 双联抗血小板治疗增加出血风险 双抗组 阿司匹林组 中度出血 为次要安全终点 需要输血治疗 但尚未到达重度出血程度重度出血 为主要安全终点 致命性出血 颅内出血 或导致血流动力学障碍 需要补充容量 强心或手术治疗的出血 NEnglJMed2006 354 1706 17 二级预防稳定期 43 ESPRIT研究 2739例6个月内TIA或轻度卒中患者 无心肌梗死病史 随机化分组 阿司匹林30 325mg d n 1363 阿司匹林30 325mg d 双嘧达莫200mg 2 d n 1376 Lancet2006 367 1665 73 心血管病死亡 非致死性卒中 非致死性心梗 大出血 主要终点 ESPRIT TheEuropean AustralasianStrokePreventioninReversibleIschaemiaTrial 评价了联合应用Aspirin和Dipyridamole预防血管事件复发的安全性和有效性 二级预防 44 ESPRIT研究 双嘧达莫 阿司匹林优于阿司匹林单药治疗 主要终点为心血管源性死亡 非致死性脑卒中 非致死性心肌梗死或大出血并发症的复合终点缺血事件包括脑卒中 心肌梗死和血管性死亡 HR 0 80 阿司匹林 n 1363 阿司匹林 双嘧达莫 n 1376 随访3 5年 HR 0 82 Lancet2006 367 1665 73 20 18 二级预防 45 ESPRIT研究 双嘧达莫 阿司匹林安全 联合治疗组35例发生大出血 阿司匹林组为53例联合治疗组发生71例发生小出血 阿司匹林组为168例 riskratio 1 03 95 CI 0 84 1 25 Lancet2006 367 1665 73 二级预防 46 PRoFESS研究 氯吡格雷 替米沙坦 安慰剂 ASA MR DP 替米沙坦 安慰剂 脑卒中二级预防患者 3个月 脑卒中复发后残疾程度 认知状态 mRSBarthel指数 MMSE ASA MR DP 阿司匹林 20mg 双嘧达莫缓释片 200mg mRS Rankin量表MMSE 简易精神状态检查 脑卒中再发 LancetNeurol2008 7 875 84 二级预防 47 PRoFESS研究 双嘧达莫 阿司匹林降低再发脑卒中与氯吡格雷相似 次要终点 卒中 心梗 血管病死亡 主要终点 卒中复发 LancetNeurol2008 7 875 84 二级预防 48 GuidelinesIschaemicStroke2008 抗栓治疗2008ESO卒中二级预防指南 病人都应接受抗栓治疗 I类 A级 未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗 I类 A级 如有条件 应给予阿司匹林和潘生丁联合应用 或者单独应用氯吡格雷 还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案 I类 A级 49 2010中国缺血性卒中 TIA二级预防指南推荐意见 IA 对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者 除少数情况需要抗凝治疗 大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中 TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 50 325mg d 都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林 尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物 但对于有急性冠状动脉疾病 例如不稳定型心绞痛 无Q波心肌梗死 或近期有支架成形术的患者 推荐联合应用氯吡格雷 阿司匹林 IA IA 非心源性缺血性卒中 TIA的抗栓治疗 中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组 2010中国缺血性卒中 短暂性脑缺血发作二级预防指南 中华神经科杂志2010 43 2 154 160 50 2010ASA AHA指南推荐抗血小板治疗用于卒中二级预防 单用阿司匹林 50 325mg 阿司匹林25mg联用缓释双嘧达莫200mg每日两次单用氯吡格雷均可作为初始治疗 A IIIaIIbIII B IIIaIIbIII B IIIaIIbIII 二级预防 51 阿司匹林在卒中防治中不可替代的基础地位 IST研究 共19435例患者 CAST研究 共21106例患者 其他荟萃分析 ATC2002荟萃分析 共135