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医学研究设计 实验设计 研究设计 实验设计简介 1935年 Fisher系统介绍研究设计 首次提出研究设计的基本原则 TheDesignofExperiments RAFisher 1890 1962 R A Fisher 1925 系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers 研究设计 研究分类 实验研究 experiment 临床试验 clinicaltrial 现场调查 survey 研究设计 实验设计内容提要 概述实验设计的基本原则常用的研究设计 研究设计 1概述 1 1研究设计的作用1 2研究设计的形式1 3研究因素与混杂因素1 4研究指标 研究设计 1 1研究设计的作用 1 合理安排试验因素 提高研究质量 如规定实验组的条件 配置适当的对照组 选择研究方法等 2 控制误差 使研究结果保持较好的稳定性 如对混杂因素的处理 对不同来源变异的分析 维护必要的均衡性等 3 通过较少的观察例数 获取尽可能丰富的信息 如采用定量指标 选择线性或非线性回归分析 为使用高效率设计创造条件等 研究设计 1 2研究设计的形式 前瞻性与回顾性试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究 研究设计 例 Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究 1948 1952年 回顾性病例 对照研究组别吸烟不吸烟ORP男病例649264714 0430 000对照64927622女病例6019412 4660 026对照603228 研究设计 例 Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究 前瞻性研究 1951 1976年 4次阶段小结 1954 1956 1964 1976共随访59600位医生 得到40701位的满意答复 吸烟者死亡率0 9 不吸烟者死亡率0 07 RR 12 86 研究设计 1 3研究因素与混杂因素 研究因素 主要研究指标 与研究结果 效应 相联系 混杂因素 干扰研究结果的指标 研究设计 例 电针引产 研究因素 产妇状况 产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470 9 经产1283916776 6 P 0 145 研究设计 例 电针引产 混杂因素 胎膜状况 胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879 9 未破23813537363 8 P 0 000 研究设计 例 电针引产 混杂因素在两组的分布胎膜产妇状况已破未破已破率初产33127354 80 经产6710040 12 P 0 001 研究设计 例 电针引产 混杂因素不同状态时 研究因素的分析 胎膜产妇状况例数成功成功率P已破初产33125877 9 0 030经产676090 0 未破初产27317062 3 0 332经产1006868 0 研究设计 常见的混杂因素 年龄 性别病程 病情疾病史 家族史 伴发疾病 研究设计 对混杂因素的处理 采用良好的设计 排除 平衡 设计时考虑 改为修饰因素 也能够统计方法进行分析和校正 研究设计 1 4研究指标 客观指标与主观指标定量指标与定性指标指标的连续性与非连续性 研究设计 例 小儿成长过程之免疫水平变化 组序 123456年龄段 0 3月 6月 1岁 3岁 7岁 14岁缺点 1 6个均数 未能形成免疫水平动态变化的完整概念 2 各组确切年龄分布不规范 3 免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势 如IgG先降后升 分段后可能看不到这种趋势 4 总例数60名 而只得到了6个均数 设计效率低 研究设计 2研究设计的基本原则 对照 control 随机 randomization 重复 replication 对照的作用对照的形式对照组设置的要求 随机化的作用随机的含义分层随机 分段随机 重复的作用重复的次数 研究设计 2 1基本原则之一 对照 control 均衡性 1 对等除处理因素外 对照组具备与实验组对等的非处理因素 2 同步对照组与实验组设立之后 在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间 3 专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的 不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照 研究设计 对照组作用示意图 处理组处理因素 非处理因素处理效应 非处理效应对照组 无 非处理因素 无 非处理效应比较结果处理因素处理效应衬托处理因素的作用 研究设计 2 2基本原则之二 随机 random 客观性 1 抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 2 分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同 3 实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同 研究设计 随机与随意 随机 random机会均等 客观性随意 aswill随主观意愿 主观性随机化分组 不仅能控制已知的混杂因素 非研究因素 而且还能控制未知的混杂因素 研究设计 简单随机随机分组随机排列分层随机 随机的方法 研究设计 简单随机分组 排列示意 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 136643557604384708218061555871 136643557604384708218061555871 ABBBABAAAB 排列 8 1 7 5 9 3 4 2 6 10 研究设计 2 3基本原则之三 重复 repeated 可靠性 1 整个实验的重复 确保实验的重现性 以提高实验的可靠性 2 用多个实验单位进行重复 样本含量 避免把个别情况误认为普遍情况 把偶然性或巧合的现象当作必然的规律 通过一定数量的重复 使结论可信 3 同一实验单位的重复观察 保证观察结果的精度 研究设计 影响样本含量的因素 数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量 研究设计 例 两均数比较时的样本含量估计 两组相等 I类误差 常取0 05 II类误差 常取0 20 0 101 把握度 标准差 个体变异 临床上能接受的最小差别 研究设计 例 两均数比较时的样本含量估计 两组不等 研究设计 例 降血脂 20mg L 30mg L 0 05 1 90 时Q1 Q2N1 1784 6823 7922 81221 92161 19406 N 78时Q1 Q21 1 190 04 688 93 785 02 875 61 954 41 1935 6 研究设计 例 n1固定 n2增加时 Power的变化趋势 n1 20Q1 Q2PowerQ1 Q2Power1 10 55891 60 78821 20 68241 70 79601 30 73301 80 80261 40 76011 90 80741 50 77691 100 8113 20mg L 30mg L 0 05 研究设计 图n1固定 n2增加时 Power的变化趋势 r n2 n1 power r 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5 6 7 8 9 研究设计 例 两个率比较时样本含量的估计 研究设计 例 相关与回归分析时的样本含量估计 研究设计 例 相关与回归分析时的样本含量估计 0 05 0 10相关系数样本含量0 110470 22590 31130 4620 5380 6250 7170 8120 980 957 研究设计 实例1 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察 将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组 在剖腹产的同时放置宫内节育器 比较两组被观察对象的术后出血 恶露干净时间和术后副反应等情况 规定实验组适应症为 破膜和总产程都不超过24小时 无感染 无阳性体征 血常规正常 以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者 另将筛选剩下的827例作为对照组 不放置宫内节育器 本例 两组除处理因素 放置节育环 不同 受试对象的基本条件也不同 试验组较好 而对照组差 缺乏可比性 中华妇产科杂志 1985 20 1 49 50 研究设计 实例2 乳腺癌发病危险因素的研究 研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照 配对的条件是年龄相仿 上下不超过5岁 原文在未作假设检验的情况下 认为 两组年龄相仿 年龄病例组人数对照组人数20 3630 728440 19324450 22819960 1016770 107 2 17 25 P 0 004中华流行病学杂志 1981 2 4 253 研究设计 实例3 对治疗炎症的某注射液作临床试验 以另一注射液为对照 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病 研究者设计了3个组 试验组 30例生殖道感染 30例口腔感染对照组 30例生殖道感染 30例口腔感染开放组 外科感染疾病28例 滴虫性阴道炎15例 开放组为了增多试验组病例 研究者将试验组和开放组合并 并与对照组作比较 研究设计 问题所在 对照组缺乏均衡性 研究设计 讨论1 欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效 以某西药作为对照组 将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组 即单号为中药组 双号为西药组 请讨论 该分组方法是否符合随机原则 丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究 河南中医2004年第24卷第8期第62页 研究设计 讨论2 利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究 目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗型 SR 哮喘的疗效 受试者吸入利多卡因3个月 观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况 利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究 临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页 研究设计 讨论3 通过回顾分析某院1990年1月至1998年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果 发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易 安全 减少病人痛苦且可避免并发症的发生 两组的分组方法为 所有病例按就诊先后顺序分组 1995年10月以后为A组 1995年10月以前为B组 A组 米索组 于术前3小时顿服米索600 g或术前1小时后穹窿放置米索200 g 然后进行人工流产吸宫术 共14例 B组 对照组 单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫 作者认为该法 符合随机分配法则 请讨论 对照组的设置是否合适 单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析 中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页 研究设计 问题所在 不符合研究设计三原则 研究设计 常用的研究设计 完全随机分组设计同质性好 无须控制 完全随机区组化设计总体同质性差 部分同质性好 区组化区组控制 区组内随机 研究设计 设计方法分类 单因素多因素不控制完全随机设计析因设计单向区组控制随机区组设计裂区设计 重复区组 双向区组控制拉丁方设计交叉设计 重复拉丁方 三向区组控制希腊 拉丁方设计 研究设计 研究设计 1 完全随机设计 完全随机设计 completelyrandomdesign 单向分组 单因素 多水平 研究设计 四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值 研究设计 方差分析表 Bartlett的方差齐性检验 2 4 069 P 0 2 研究设计 两两比较 q检验 DCBA3 32003 09752 68502 4025 研究设计 结论 方差分析 ANOVA 及SNK两两比较结果表明 四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值不完全相同 F 10 40 P0 05 研究设计 正确应用完全随机设计 完全随机设计是最常用的一种设计方法 不受组数的限制 各组样本含量可以相等 也可以不等 但在总样本含量不变的情况下 各组样本含量相等时的设计效率最高 对照组可以不止一个 各组应达到均衡一致 各处理组应同期平行进行 对个体间同质性要求较高 在个体同质性较差时 完全随机设计并不是最佳设计 研究设计 研究设计 2 析因设计 析因设计 factorialdesign 多向分组 多因素 多水平 研究设计 2 2析因设计 观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用 A药 0剂量 0 1mgB药 0剂量 1mg观察指标 子宫收缩描记高度 mm 研究设计 药物对子宫兴奋的作用 研究设计 药物对子宫兴奋的作用 研究设计 2 2析因设计的方差分析 结论 A药和B药均有兴奋子宫的作用 两者同时使用有协同作用 研究设计 正确应用析因设计 析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致 各处理组样本含量应尽可能相同 析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验 故具有全面性和均衡性 析因设计可以提供三方面的重要信息 各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通国比较各种组合 找出最佳组合析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高 比如 2 2析因设计是一次考虑一个因素实验的1 5倍 从得到的信息来看 它节省了组数和例数 当考虑的因素较多 处理组数会很大 比如 4个因素各3个水平的处理数为34 81种 这时采用析因设计不是最佳选择 可选用正交设计 析因设计的优点之一是可以考虑交互作用 但有时高阶交互作用是很难解释的 实际工作中常只考虑一 二阶交互作用 研究设计 研究设计 3 配对设计 配对设计 paireddesign 总体同质性差 按某种条件配对 对内随机 研究设计 配对的原则 条件相近 对内同质 研究设计 配对设计 对一组胃癌病人先后用两种泌酸刺激剂 然后分别测定其最大酸排量 mEq h 以分析两药的效果 研究设计 分析思路 配对t检验 Sd 0 6040 t 9 8339 P 0 0000差值的95 CI 1 02 1 57 mEq h 回归分析回归系数的95 CI 0 88 0 92 研究设计 五肽胃泌素与加大组织胺的最大排酸量的线性回归 研究设计 结论 胃癌病人用加大组织胺后的最大排酸量比五肽胃泌素平均多1 30 95 CI 1 02 1 57 mEq h 回归分析显示 五肽胃泌素的最大排酸量是加大组织胺的90 研究设计 正确应用配对设计 当实验对象的同质性欠佳时 采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性 配对设计的成败取决于配对的条件 只有当两组观察值间的相关大于0时 配对才是成功的 且能提高具有效能 当采用左右配对设计时 实验因素的效应必须是局部的 不可以通过神经 体液等途径影响对侧 采用自身前后配对设计时 应考虑到环境 气候或疾病的自然进展等引起的效应改变 配对设计的资料结合相关或回归分析 有时能得到更丰富的结论 研究设计 研究设计 4 区组设计 随机区组设计 randomizedblockdesign 总体同质性差 部分同质性好 区组控制 区组内随机是配对设计的扩展 研究设计 随机区组设计 区组内同质 随机 研究设计 单向区组控制示意 研究设计 配伍组设计 将人的血滤液放置不同时间 测定其血糖浓度 放置时间分4种 0 45 90 135分钟 取八个健康人的血液 各分成4份 按配伍组设计 结果见下表 研究设计 配伍组设计的方差分析 两两比较结果 研究设计 血滤液的放置时间于血糖浓度的关系 lg 103 Y 0 282021 0 006881 Time 研究设计 结论 人血滤液中的血糖浓度在放置0 135分钟期间 随时间的延长而下降 起初下降不明显 而后逐渐加快 成指数下降 研究设计 正确应用随机区组设计 配伍组设计是配对设计的扩展 在个体同质性较差时 采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性 同一区组内的个体应尽可能同质 当处理因素是温度 时间 浓度 剂量 PH值等连续性指标时 结合回归分析可以提取更丰富的信息 此时处理组应在4组以上 实际上配伍设计是两因素多水平的试验 由于每种组合只作一次试