肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析

肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌60例临床疗效分析专 业：中西医结合临床研究生：郝明志导 师：孙伟芬副教授摘 要目的 探讨肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的疗效并分析影响预后的相关因素。 方法 2002年10月至2003年10月就诊的60例原发性肝癌患者,临床诊断全部符合1990年中国抗癌协会主编中国常见恶性肿瘤的诊治规范原发性肝癌的标准。其中男42例，女18例；年龄2681岁，平均年龄52岁；AFP阳性45例，Child-Pugh分期为A期者15例,B期者33例,C期者12例;有肝硬化者42例;伴门脉癌栓者11例;影像学诊断为节结型肝癌12例，巨块型肝癌38例，弥漫型肝癌10例。所有病例随访超过6个月。12例作经皮锁骨下动脉穿刺药盒系统（PCS）植入术, 15例行节段性栓塞化疗（S-TOCE）,其余33例行常规肝动脉栓塞化疗（TOCE）;4例行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）,术后1周行肝动脉栓塞化疗;6例巨块型肝癌经2次栓塞化疗后补充经皮肝穿刺无水酒精注射术（PEI）。25例介入治疗间歇期给予中药生脉注射液60ml静脉滴注qd15天,干扰素300万U皮下注射qod30天,其余病例单用干扰素300万U皮下注射qod30天。结果 介入治疗2次后12例肿瘤病灶缩小75%以上，20例肿块缩小50%，15例肿块缩小25%但50%，7例肿块缩小75% ，20 Instances tumour volume reduction 50%，15 Instances tumour volume reduction 25%Yet 50% ，7 instances reduction 3000ug/L者25例，AFP阴性病例15例中行肝穿刺活检者6例，3例为胆管细胞癌，2例为肝细胞癌，1例为混合性肝癌，其余根据典型影像学诊断;Child-Pugh分期为A期者15例,B期者33例,C期者12例;有肝硬化者42例;伴门脉癌栓者11例;影像学诊断为节结型肝癌12例，巨块型肝癌38例，弥漫型肝癌10例。所有病例随访超过6个月。1. 2介入治疗方法：10例弥漫型肝癌和2例巨块型肝癌无法将导管置于肿瘤供血动脉者作经皮锁骨下动脉穿刺药盒系统（PCS）植入术,除首次行小剂量碘油的栓塞化疗,以后均经锁骨下动脉药盒系统行肝动脉灌注化疗（HAI）;另外48例中有15例行节段性栓塞化疗（S-TOCE）,其余33例因经济或血管变异无法超选择插管而行常规肝动脉栓塞化疗（TOCE）;4例肝门区巨块型肝癌伴阻塞性黄疸者行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）,术后1周行肝动脉栓塞化疗;6例巨块型肝癌经2次栓塞化疗,CT复查发现仍有活癌灶而补充经皮肝穿刺无水酒精注射术（PEI）。25例介入治疗间歇期给予中药生脉注射液60ml静脉滴注qd15天,干扰素300万U皮下注射qod30天,其余病例单用干扰素300万U皮下注射qod30天。1. 3肝动脉栓塞化疗操作程序：采用Seldinger穿刺法,经股动脉穿刺插管,导管置于肝总动脉行肝动脉造影术,图象采集应包括动脉期,实质期,静脉期。若发现肿瘤染色与CT不符且肝脏某区域血管稀少或缺如，需探查其他血管以寻找异位起源的肝动脉。在仔细分析造影片后，明确肿瘤的大小、数目及供血情况后，将导管超选择插至肝固有动脉或肝左、右动脉支，注入碘油与化疗药的混悬乳剂，即为常规肝动脉栓塞化疗术（TOCE），若在此基础上将导管进一步超选择插至肝内段动脉水平再行栓塞化疗即为节段性栓塞化疗术（S-TOCE），若单纯灌注化疗药即为肝动脉灌注化疗术（HAI）。栓塞化疗用药为超液态碘化油5-20ml阿霉素50mg丝列霉素10 mg卡铂300 mg,碘油用量根据肿瘤大小而定，在推注中碘油出现返流则停止注射。如有肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘，可先用明胶海绵或不锈钢圈堵塞瘘口，然后再行栓塞化疗。栓塞完成后再行肝动脉造影了解肝动脉栓塞情况，满意后拔管，伤口压迫10-15分钟，然后加压包扎，术侧肢体制动8-12小时，观察生命体征，穿刺点有无出血，双下肢足背动脉搏动情况。栓塞过程应始终在DSA支持的电视监视下进行，以防误栓其他脏器。当患者出现腹痛时，可推注少量利多卡因，一次不超过100 mg，同时用肝素盐水缓慢冲洗导管。少数患者出现血压下降，胸闷，大汗淋漓，立即给予阿托品0.5-1.0 mg动脉推注，然后静脉维持多巴胺，直至血压恢复正常。12例经锁骨下动脉药盒系统行肝动脉灌注化疗的病例，首次栓塞化疗同上，1月后复诊改为HAI，4例用药为健泽1.6动脉泵内滴注D1，D8；5-FU0.5动脉泵内滴注D1-D5，DDP40 mg动脉泵内滴注D1-D3。 8例用药为ADM50 mg动脉泵内滴注D1，5-FU0.5动脉泵内滴注D1-D5，DDP40 mg动脉泵内滴注D1-D3。1. 4疗效判定指标 临床治愈 肿瘤病灶消失或缩小75%以上,瘤灶内碘油沉积密实,MRI显示肿瘤完全坏死,DSA无肿瘤血管和肿瘤染色。AFP正常。患者生存5年以上。 明显好转 肿块缩小50%，瘤灶内碘油沉积密实，充填面积肿块面积的80%。,MRI显示肿瘤大部分坏死，仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色。AFP下降到术前的70%以下。患者生存1年以上。好转 肿块缩小25%但50%，瘤灶内碘油非均匀性沉积，充填面积肿块面积的50%。MRI显示肿瘤部分存活，部分坏死，坏死区域占30%-50%。AFP下降到术前的50%以下。患者生存6个月以上。暂时稳定 肿块缩小25%，瘤灶内碘油稀疏，充填面积肿块面积的30%。MRI显示肿瘤大部分存活，仅小部分坏死，坏死区域10%但30%。AFP未下降或仅下降到术前的30%以下。进展或恶化 肿块增大，瘤灶内无碘油沉积或成散在斑点状，充填面积肿块面积的10%。MRI显示肿瘤组织大部分存活，肿瘤血管明显增多，可见新的肿瘤病灶，AFP升高5。符合条为有效，符合为无效。2结果 2. 1两次介入治疗后瘤灶最大截面积的变化情况除6例经两次介入治疗后肿块增大者外，其余患者临床症状均有不同程度的改善。12例肿瘤病灶缩小75%以上,CT显示瘤灶内碘油沉积密实,肿瘤完全坏死,DSA无肿瘤血管和肿瘤染色。其中2例肿块消失, 2例肿块消失的患者中，有1例为肝右叶巨块型肝癌，大小67cm,AFP1500ug/L,经一次栓塞化疗后2周,患者出现发热,CT复查发现碘油沉积处并发脓疡,经皮穿刺抽吸引流后好转,复查AFP阴性,1月后因右上腹疼痛复诊,CT发现介入术后并发胆汁瘤, 经皮穿刺抽吸引流后注射无水酒精而好转,随访半年,未出现新的瘤灶且AFP持续阴性；其中10例行节段性栓塞化疗术。 20例肿块缩小50%，CT显示瘤灶内碘油沉积密实，充填面积肿块面积的80%。DSA显示仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色。15例肿块缩小25%但50%，CT显示瘤灶内碘油非均匀性沉积，充填面积肿块面积的50%。 7例肿块缩小0.05说明性别对临床疗效无明显影响2.4.2是否伴门脉癌栓对临床疗效影响的卡方检验结果有效无效合计有效率%伴门脉癌栓741163.6无门脉癌栓4094981.6合计47136078.3X2检验P值P=0.1900.05说明本组中否伴门脉癌栓对短期临床疗效明显影响2.4.3是否伴肝硬化对临床疗效影响的卡方检验结果有效无效合计有效率%有肝硬化30124271.4无肝硬化1711894.4合计47136078.3X2检验P值P=0.0470.05说明本组中否伴肝硬化对短期临床疗效有明显影响2.4.4Child-Pugh临床分期对临床疗效影响的卡方检验结果有效无效合计有效率%A期1011190.9B期3253786.5C期571241.6合计47136078.3X2检验P值P=0.0030.05说明本组中Child-Pugh分期对短期临床疗有明显影2.4.5原发性肝癌临床分型对临床疗效影响的卡方检验结果有效无效合计有效率%结节型12012100.0巨块型3263884.2弥漫型371030.0合计47136078.3X2检验P值P=0.000.05说明是否加用生脉对临床疗效无明显影响3讨论3. 1肝动脉栓塞化疗的理论基础 正常肝脏的血供20%-25%来自肝动脉，75%-80%来自门静脉，而肝脏肿瘤则主要以肝动脉供血，门静脉供血较少，对于有包膜的肝癌则完全由肝动脉供血。亦即大多数肝癌为双重血供，肿瘤的中心部分由肝动脉供血，而肿瘤与肝实质交界的部分(即肿瘤的周边)由门脉供血。因而肝动脉栓塞后（TAE），肿瘤中央部血供已被阻断，肿瘤大部分坏死。将抗癌药与碘油混合栓塞可降低血中抗癌药的峰值，减轻全身毒副作用，增加肿瘤组织内的药物浓度和延长半衰期，起到栓塞与化疗的双重作用。且肝脏功能代偿良好，肝动脉栓塞后一般不会导致明显的肝功能损害 67。节段性栓塞化疗的理论基础是肝内动脉与门脉存在吻合支如胆管周围动脉丛、肝窦水平功能性的动脉门脉吻合以及门静滋养动脉，正常情况下这些吻合不开放,当肝动脉或门静脉压力增高时则开放. 节段性栓塞化疗时经肝动脉注入大量碘油可使之溢入门脉，达到动脉和门静脉双重栓塞的效果。该方法对于有门脉供血的早期和分化较好的肝癌以及进展期的肝癌的边缘部位的治疗有重要作用8。本组中54例肝动脉造影见肿瘤染色，其余6例乏血供均为结节型，经进一步选择性肝动脉造影而见肿瘤染色，均与上述理论吻合。3.2栓塞剂和抗癌药物的选用 用于介人性治疗肝癌的抗癌药主要有5一FU、丝裂霉素(MMC)、阿霉素(ADM)或表阿霉素(E-ADM)和顺铂(DDP)或卡铂(CBP)等，近来亦有用健泽、羟基喜树碱等。由于患者的情况不同，病灶的性质各异，抗癌药的用量尚无统一标准，加之具体治疗方法的不同，对每一种抗癌药或几种联合用药之间的疗效也缺乏统计学评价。目前多采用联合用药，以“二联”、“三联”用药多见，亦有单用一种抗癌药者。一般认为联合用药疗效优于单独用药。栓塞剂有碘油、PVA颗粒、不锈钢圈、中药白芨糊、含药微球、放射微粒如Y-玻璃微球、131I等。目前使用较多的是碘油加抗癌药制成的混悬乳剂，它既有末梢动脉栓塞的作用，又可作为抗癌药物的载体。碘油在正常肝组织内能被淋巴管和kuppffee氏细胞很快清除，而瘤体组织内无淋巴管和kuppffee氏细胞，因而能选择性滞留于瘤体组织内很长时间，大大增加瘤体组织内抗癌药物浓度，从而提高疗效。并利用碘油选择性滞留于瘤体组织这一特性，便于术后随访，评估预后、因为碘油的沉积情况与预后呈正相关。在碘油的使用剂量上，应根据肝功能情况、病灶内碘油充填情况、靶血管情况灵活掌握，尽量采用节段性栓塞化疗的完全充填法。3.3肝动脉栓塞化疗的禁忌症 无绝对禁忌，但对于全身状况衰竭，严重肝功能障碍，严重黄疸，大量腹水及白细胞400g/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。2.AFP400g/L，有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标志物(AFP异质体、异常凝血酶原、Y一谷氨酰转肽酶同工酶II及一L一岩藻糖苷酶等)阳性及一种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。4. 有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。附篇 肝癌栓塞化疗临床研究进展郝明志1 综述 熊福星2孙伟芬3审校 大中华医学杂志,2002,5(3):78-81 自从80年代日本学者开展肝癌的栓塞化疗（TACE）以来，因其疗效确切，已成为不能手术切除原发性肝癌的首选治疗手段，临床应用日益广泛。本文就TACE的目前临床研究进展作一综述。1. TACE的理论基础 肝癌血供95%-99%来自肝动脉，正常肝组织血供25%-30%来自肝动脉，70%-75%来自门静脉。栓塞肝动脉后，正常肝组织血流减少35%-40%，而肝肿瘤血供减少90%，致使肝肿瘤缺血坏死，而肝动脉灌注化疗后，可以提高肿瘤局部化疗药物浓度，减少用药总量。2 TACE的适应证和禁忌证 2.1 TACE的适应证2.1.1术前准备 术前栓塞化疗可使肿瘤体积减小，血供减少，便于手术的进行，并可减少肿瘤的播散和复发。Majno(1)分析了76例手术治疗的肝癌患者（其中行术前TACE治疗者49例）及111例行肝移植治疗的肝癌患者（其中行术前TACE者54例），TACE治疗能明显改善预后，提高术后无病生存，并可使部分不可切除的肝癌转为可以切除。但Wucc(2)将可以手术切除的肝癌患者随机分为两组，一组行术前TACE，一组立即手术。术前TACE组的生存率明显低于立即手术组，从而认为，可以切除的肝癌应立即手术，不宜行术前TACE。2.1.2原发性肝癌不能手术切除者 Harad（3）对140例肝癌手术患者进行了回顾性分析(其中术前TACE者105例),认为TACE能明显减小肿瘤体积,但不能延长术后生存时间.因而认为TACE只适于不能手术者,以增加手术机会。Palma（4）根据一项多中心的研究得出：肝癌单发病灶直径小于5cm适于无水酒精瘤内注射（PEI）；多发病灶，不超过3个者最适于TACE治疗；大肝癌适于TACE+PEI治疗。2.1.3肝肿瘤切除不彻底或其他治疗效果欠佳者。2.2 TACE的禁忌证（5、6） (1)AFP400/L;(2)肿瘤体积大于肝体积的50%;(3)门脉栓塞;(4)Child-Pough评分为C级。但Leehs(7)在评价门脉栓塞的肝癌病人是否能行TACE治疗时，将TACE组31例与对照组16例对比，认为只要肝功能尚可，门脉侧枝循环通畅，TACE治疗仍将使结节型肝癌的病人获益，但弥漫型肝癌的病人则不适于TACE治疗。3 TACE的疗效分析詹世林(8等回顾分析了46例不可切除的巨块型肝癌栓塞化疗的治疗效果，结果18例获二期切除；1、2、3、及5年生存率分别为73.9%、44.4%、42.9%及23.5%。Bronowick(9)报道了127例不可切除的肝癌1、2、3年生存率分别为64%、38%、|27%。对照组分别为18%、6%、5%。Rose(10)回顾分析了70例肝癌病人，1、2、3生存率分别为35%、20%、11%，明显高于对照组。Bisellm(11)在考虑年龄因素对TACE组病人预后的影响时，将病人按照年龄及治疗方法分组，TACE65岁以上组28例，65岁以下组44例，灌注化疗（LAC）65岁以上组28例，65岁以下组21例。统计学处理分析后得出，TACE老龄组不如低龄组，但仍高于LAC组。同时指出TACE后碘油沉积在低龄组要大于75%，而在老龄组只要大于50%就可获得较好的生存期。4 以TACE为主的综合治疗虽然TACE疗效肯定，但作为姑息治疗手段之一，仍有不尽人意之处。近年来，以TACE为主，联合其他介入治疗手段的综合介入治疗成为肝癌介入治疗临床研究的热点，是肝癌介入治疗的一大发展趋势。其他介入方法有射频,激光,冷冻,肝动脉和门静脉双栓塞等。TACE应用的栓塞剂主要有碘化油，乙醇，明胶海绵，药物微球，药物微囊，放射性微粒等。Koda(12)采用随机对照试验对比了TACE+PEI组与单存PEI组对小肝癌的疗效，在残余病灶检出率，病灶复发率及生存率方面，联合介入治疗组明显优于单纯PEI组。Brtolozzi（13）将癌结节不超过3个的大肝癌随机分为TACE+PEI组与单纯TACE组，在肿瘤体积缩小及复发率方面，联合组具有明显优势，但在生存期方面无统计学差别。Pacella（14）观察了45例肝癌患者（其中大肝癌30例，小肝癌15例），激光治疗（LTA）30-90天后，再行TACE治疗，肿瘤完全坏死率：大肝癌90%，小肝癌100%，大肝癌局部复发率7%，1，2，3年生存率分别是92%，68%，40%。Skei（15）对18例伴肝硬化的结节型肝癌病人（肿瘤结节直径2-3CM）行微波固化治疗（PMCT）1-2次后行TACE治疗。18例病人中有17例肿瘤病灶完全坏死，随访12-31个月，所有病例全部存活。安永(16)对比了80例肝动脉和肝静脉双管灌注化疗与58例灌注化疗加碘油,乙醇栓塞治疗不能切除的原发性肝癌,结果显示栓塞化疗组的生存期明显优于化疗组.王轩(17)使用TACE联合门静脉化疗栓塞（PVEC）治疗原发性肝癌，肿瘤缩小率达76.3%,门静脉癌栓缩小率达68.3%。但TACE+PVEC对肝组织损伤过大，限制了他的应用。袁爱力等(18)用TACE，PEI，PVECHE和LAK，IL-2，90Y玻璃微球肝内注射等综和介入方法治疗肝癌取得了较好的效果。5 TACE后预后因素分析 尽管TACE是重要的预后影响因素，但肿瘤本身的特点，如是否伴肝外转移，是否伴门脉受累及AFP水平对决定患者预后起着更大的作用（19）。TACE后24-48小时CT评价碘油沉积大于或等于75%；肿瘤病灶小于200ML；病灶体积占肝体积的5%以下，患者生存期长（20、21）。Song（22）的一项前瞻性研究认为肝癌病人TACE治疗后，IGF-2水平的升高（常发生在大肝癌及AFP水平较高的病人）与肝癌的远处转移关系密切。在用放射性核素肝扫描来评价肝功能储备对TACE治疗的病人预后的影响时，Nakano（23）认为TC-GSA注射后15分钟肝显影占心肝显影的0.91以下时，TACE可使病人获益。参考文献：1 Majno PE, Aam R,Bismuth H,et al.Influence of preoperative transarterial lipodol chemoembolization on resection and transplantion for heptocellular carcinoma in patients with cirrhosis.Ann Surg 1997 Dec,226(6):688-7012 Wucc,Howl,et al.Properative transcatheter arterial chemoembolization for resectable large hepat