L_青霉胺的制备研究.docx

l2青霉胺的制备研究孙曰圣 ,肖文清 ,虞华 ,周蓉 ,张浦 ,章志华( 南昌大学环境科学与工程学院 ,江西 南昌 330029)摘要 :研究了以 d2青霉胺为原料经酰化 、拆分 、水解制得 l2青霉胺的工艺过程 。运用正交设计实验对影响乙酰2d 、l2青霉胺反应的条件进行研究 ,以及讨论了水解时间 、盐酸浓度对 l2青霉胺的产 率和光学纯度的影响 。得出了最佳的酰化条件 : n (d2青霉胺) : n ( 乙酰氯) = 12 ,反应时间为 5 h ,反应温度为75 c ;最佳的水解条件 : 盐酸浓度为 15 % ,水解时间为 2 h ; 总产率为30 . 3 % ,光学纯度为99 . 2 % 。关键词 :d2青霉胺 ; 酰化 ; 水解 ;l2青霉胺中图分类号 : r 914 . 5 ,tq 465 . 1文章编号 :036726358 (2006) 122734203文献标识码 :astudy on the preparation of l2penicillaminesun yue2sheng ,xiao wen2qing ,yu hua ,zhou rong ,zhang pu ,zhang zhi2hua( environmental science and engineering department of nanchang university , jiangxi nanchang 330029 , china)abstract : the preparation process of l2penicillamine from d2penicilamine through acylation resolution and hydrolysis was studied. the reaction conditions of acetyl2d 、l2peniciilamine was studied by the method of orthogonal experiment . theeffect of hydrolysis time and the concentration of hydrochloric acid on the yield and optical purity of l2penicillamine wasdiscussed. the optimum acylating conditions were : ratio of reaction time was 5 h ; and reaction temperature was 75c.n ( d2penicillamine ) to n ( acetyl chloride ) was 1 2 ;the optimum hydrolysis conditions were concentration ofhydrochloric acid was 15 % ; and hydrolysis time was 2 h. the yield of l2penicillamine reached 30 . 3 %. the opticalpurity was 99 . 2 %.key words : d2penicillamine ; acylate ; hydrolysis ; l2peicillamine原料进行酰化消旋5 ,然后对酰化物进行光学拆分 、水解制备 l2青霉胺的工艺研究 。此法原料易得 ,工 艺简单 ,条件缓和 ,在国内外期刊鲜见报道 。具体工 艺见图 1 。1 实验部分1. 1 实验药品及仪器d2青霉胺 ( 工业品) ,江西东风药业有限公司 ; 冰醋酸 ,乙酰氯 ,三乙胺 ,naoh ,95 %乙醇 ,均为化学 试剂 ;拆分剂 v (l2( + ) 2氯霉胺) (工业品) 。数显恒温水浴锅 ( 富华 hh2z型 ) ,重庆试验设d2青霉胺是用于治疗风湿性关节炎及作重金属解毒剂的药物1 ,2 。随着对青霉胺光学活性的深入 研究 ,发现 l2青霉胺是一种特效药物中间体 ,比 d2青霉胺更具有药用价值 ,用于合成 hiv21 蛋白酶抑 制剂 ,具有很强的抗病毒能力 ,对艾滋病有明显的预 防和治疗作用3 。国内尚无此产品 ,国外生产 l2青 霉胺的方法均采用化学合成法 制 备 外 消 旋 体 青 霉 胺 ,然后进行光学拆分 。在所有化学合成外消旋青霉胺方法中都存在步骤多 ,原料难得和反应条件苛 刻等缺点4 。本文采用国内已生 产 的 d2青 霉 胺 为收稿日期 :2006201216 ;修回日期 :2006202227作者简介 :孙曰圣 (1941) ,男 ,山东文登人 , 教授 , 主要从事精细化工和化学反应工程方面的教学与研究工作 。联系电话 : 079128816775 , e2mail :rsshun ncu. edu. cn第 12 期化学世界735 图 1 l2青霉胺的制备工艺备厂 ;电 子 天 平 (bs210s) , 北 京 塞 特 利 天 平 有 限 公司 :电热恒温鼓风干燥箱 (10122 型) ,上海跃进医疗 器械厂 ; 电 子 恒 速 搅 拌 器 ( gs1222) , 上 海 医 械 专 机 厂 ;傅 里 叶 变 换 红 外 光 谱 仪 ( fts240 ) , 美 国 b io2red ;数字 熔 点 仪 ( wrs21 型 ) , 上 海 物 理 光 学 仪 器 厂 ;自动数显旋光仪 ( wzz21s) , 上海浦东物理 光 学 仪器厂 。1. 2 乙酰2d 、l2青霉胺的制备在装有搅拌器 、n2 通入管 、回流冷凝器的三口烧瓶中加入 0 . 2 mol d2青霉胺 、1 . 4 mol 冰醋酸并置 于恒温水浴中搅拌使其溶解 、然后滴加 0 . 4 mol 乙酰 氯并逐步升温至75c左右反应 5 h 后减压蒸馏 , 再 向蒸馏后的残余物中加无水乙醇重结晶 、抽滤 、干燥 得乙酰2d 、l2青霉胺 34 . 79 g ,产率为 91 . 1 % 。1. 3乙酰2l2青霉胺拆分剂 v 盐的制备 在装有回流冷凝管 、温度计的三口烧瓶中 ,加入乙酰2d 、l2青霉胺 19 . 1g , 加入 0 . 1 mol 拆分剂 v 和70 ml 95 % (质量分数) 乙醇 ,n2 保护下回流 2 h ,冷却结晶 、过滤 、干燥得到乙酰2l2青霉胺拆分剂 v 盐15 . 87 g ,产率 39 . 6 % 。溶液经回收拆分试剂 v 和水 解得 d2青霉胺可循环使用 。1. 4 l2青霉胺的制备将乙酰2l2青霉胺 拆分剂 v 盐 12 g 悬浮在 80 ml 蒸馏水中 , 搅拌下滴加浓盐酸 15 ml ( 目的是使 拆分剂和乙酰2l2青霉胺分开) 过滤干燥得到乙酰2l2 青霉胺 5 . 47 g ,滤液加 naoh 中和回收拆分剂 v 5 .98 g ,乙酰2l2青霉胺在 100 ml 15 % (质量分数) 的盐酸中 (通 n2 ) 回流反应 2 h 后减压蒸馏至无溶剂析 出 ,向残余物加 50 ml 无水乙醇溶解 ,用三乙胺调节p h 值为 5 左右析出 l2青霉胺晶体 ,晶体用无水乙醇重结晶 ,干燥后得 l2青霉胺 3 . 76 g ,产率为 84 . 1 % 。1. 5 产品的分析测定用熔点 仪 测 得 mp 185 186 c ( 文 献 值 为 186c) 5 。用旋光仪测得 l2青霉胺在 1 molnaoh 溶液中以 kbr 为分散剂 ,对 l2青霉胺进行了红外光谱分析 ,其红外光谱如图 2 。图中出现了氨基和巯基- 1 ) 基团的特征峰 , nh ( 3432 . 35 cm( 26002550、sh2cm - 1 ) 、(1616 . 5 cm - 1 ) 、(2978 . 7 cm - 1 ) 。coohch3图 2 l2青霉胺红外谱图2 结果与讨论2. 1乙酰2d 、l2青霉胺制备的最佳工艺条件的确定 为了确定最佳工艺条件 ,我们在前期探索的基础上 ,选定了物料配比 n (d2青霉胺) n (乙酰胺) 、反 应时间 、反应温度三个工艺参数进行正交实验 ,实验 结果见表 1 。将正交实验结果按极差分析法讨论 ,得出最佳工艺条件为 n (d2青霉胺) n (乙酰氯) = 12 ,反应时 间为 5 h ,反应温度为75 c 。我们按选定的工艺条 件进 行 了 三 次 实 验 , 产 品 产 率 分 别 为 91 . 1 % 、89 . 7 % 、90 . 5 % ,说明选定的工艺条件是稳定的并具 有重现性 。由表 1 可以看出对反应结果影响最大的因素是物料配比 。多次实验表明合适的物料配比是酰化反 应能否顺利进行的重要条件 ,当配比大于 11 时酰 化后的产物的旋光度小于 0 ,说明酰化不完全 ; 当配 比小于 13 时 ,酰化产物的旋光度能达到 0 ,但产物 的颜色为褐色 ,说明发生了副反应 ,而且重结晶后的酰化产率也很低 。2. 2 水解时间对反应结果的影响由图 3 可知 ,回流时间过短或过长 ,得到 l2青霉 胺都较少 ,回流时间为 2 h 产率最大 。回流时间对 产物纯度的影响较小 ,最高点与最低点之间相差了的旋光度 20 = + 62 . 5( 文献值为 + 635 ) 。产品d的光学纯度为 99 . 2 % 。736 化学世界2006 年1 % 。随着回流时间的延长 ,产物的纯度也在不断的提高 , 当 反 应 时 间 达 到 5 h 时 ,l2青 霉 胺 的 纯 度 最 高 。综合上述考虑 ,在产品的粗制过程中 ,产物的纯 度相差不是很大 ,可以考虑以 l2青霉胺的产率作为首要考虑因数 ,因此选择回流时间为 2 h 为好 。盐酸浓度 为 5 % ( 质 量 分 数) 时 , 纯 度 只 有 79 . 3 % 。这可能是反应不完全 ,还存有未反应的物质 ,并且生 成的 l2青霉胺也易形成二硫化物 ; 另外盐酸容易与 生成的 l2青霉胺形成盐 ,使得纯度降低 。当盐酸浓 度为 15 % (质量分数) 时 , 杂质的含量最少 , 反应也完全 ,因而产物的纯度也高 。3表 1 制备乙酰2d 、l2青霉胺的正交实验 l 9 ( 3 ) 结果n (d2青霉胺) n ( 乙酰氯)摩尔比温度c时间h产率%111121312131113111277. 665475. 6265586. 5365674. 3475590. 6575683. 96789k1k2k3r7585858578 . 8446578 . 878. 282. 779. 188. 5图 4 盐酸浓度对产率 、纯度的影响4结论(1) 该工艺简单 ,原料易得 ,条件温和 , 产品纯 度高 ,质量稳定 。(2) 制备 l2青霉胺的最佳工艺条件 : 酰化反应 条件为 n (d2青霉胺) n (乙酰氯) = 12 ,反应温度为75 c ,反应时间为 5 h ,产率为 91 . 1 % ; 拆分条件为 回流时间 2 h ,水解条件为水解时间 2 h ,盐酸浓度为15 % (质量分数) ,总收率可达到 30 . 3 % 。(3) 拆 分 试 剂 v 和 回 收 的 d2青 霉 胺 可 循 环 使用 。88. 584 . 288 . 580. 383 . 479 . 110. 95. 49 . 7参考文献 :d21wergert w m , offermanns h , scherberich p.penicillamine2production and properties j . angew cheminternat edit , 1975 , (14) (5) .scherberich p. process for the resolution of d , l2penicillamine and salts formed during said process p . us :3 980 666 , 1974212216.张倩影 ,蒋海珍 ,浦家齐 . 苯胺法制备 d2青霉胺 j . 上 海大学学报 (自然科学版) j . 2002 ,6 (5) :4562458.周 蓉 ,孙曰圣 . 青霉胺的研究现状及其展望 j . 江西 化工 ,2003 , (3) :42244.周 蓉 ,孙曰 圣 . d2青 霉 胺 的 外 消 旋 研 究 j . 江 西 科学 ,2004 , (2) :94296.rodolph b s , ellzabethton t. process of recemizing amino acid p . us : 2 071 327 , 1937 204223.图 3时间对产物纯度的影响22. 3水解过程盐酸浓度的改变对反应结果的影响改