对称四甲基取代六元瓜环对醋酸地塞米松的增溶作用.pdf

第 2 7卷 第 5期 2 0 1 0年 5月 应 用 化 学 CHI NE S E J OURN AL OF AP P L I ED C HEMI S TR Y V0 I 2 7 No 5 Ma v 2 01 0 对称 四 甲基取代六元瓜环对醋酸地塞米松 的增溶作用 李 国平 俞芳琴 林金鹤 陈银枝 漳州师范学院化学与环境科学系 漳州 3 6 3 0 0 0 摘要利用微孔滤膜分离方法研究 对称四甲基取代六元瓜环 T M e Q 6 对醋酸地塞米松的增溶作用 并利用差热分析法 D T A 分析 T M e Q 6 和醋酸地塞米松的包结物 结果表明 T M e Q 6 对醋酸地塞米松有 一 定的增溶作用 随T Me Q 6 浓度增大 醋酸地塞米松的溶解度呈增大趋势 当T M e Q 6 浓度从0 0 4 mm o lf L 提高至 0 2 8 m m o l L增溶倍数可达4 1 7倍 当温度从 l 0 升至 7 0 增溶倍数先下降然后趋于稳定 同 时 还利用共溶剂法制备了 T Me Q 6 与醋酸地塞米松的固体包结物 并对其主客体作用进行了D T A研究 关键词对称四甲基取代六元瓜环 醋酸地塞米松 增溶 包结物 中图分类号 0 6 4 5 1 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 0 0 5 1 8 2 0 1 0 0 5 0 5 6 3 0 4 D0I 1 0 3 7 2 4 S P J 1 0 9 5 2 0 1 0 9 0 4 4 8 醋酸地塞米松为肾上腺皮质激素类药物 它具有抗炎 抗过敏作用 能抑制结缔组织的增生 降低毛 细血管壁和细胞膜 的通透性 减少炎性渗出量 抑制组胺及其它毒性物质的形成和释放 主要用于治疗 过敏性与 自身免疫性炎症性疾病 如结缔组织病 严重 的支气管哮喘 皮炎等过敏性疾病 溃疡性结肠 炎 急性白血病和恶性淋巴瘤等 中国药典 2 0 0 0年版收录了该药物 但由于醋酸地塞米松的溶解 度较差导致生物利用度较低 其临床应用受到很大的限制 因此 研究增加醋酸地塞米松从水溶性栓剂 基质中的释放 提高该药物的溶解度 稳定性和生物利用度 具有极其重要的意义 瓜环 9 C u cu r b it n u r il s 是一 类 由 几个甘脲单元 和 2 n个亚 甲基 桥联起来 的大环化合 物 如 S ch e m e 1 a 其端口分布着羰基氧 具有亲水性 其内腔由疏水性甘脲单体构成 能容纳各种分子的疏 水性部分或有机分子 由于其分子的特殊结构赋予 了独特的包结性能而成为一类重要 的主体化合物 上世纪末超分子化学的创立和主客体化学研究的兴起促使人们开始重视瓜环化学的研究 瓜环主客体 化学 的研究也受到越来 越广泛 的关 注 主体对客体 的分子识别 和组装是 超分子化学 的核心研究 内 容 影响形成包结物的主要因素通常有客体 的几何形状和大小 与主体空腔的匹配度 主体 内腔疏 水性 与客体分子疏水作用力大小 客体分子与主体空腔间的范德华力 氢键作用等 川 3HC 3HC n cu cu r b i t 6 u r i l b T Me Q 6 S ch e m e 1 S t r u ct u r e s o f cu cu r b i t 6 u r il a n d T Me Q 6 1 瓜环在抗癌药物 神经传递素等方面已有研究报道 它在增 强药物 的稳定性 减缓药物释放 降低药物的负面作用等方面有广泛的应用前景 由于瓜环本身的水溶性差 本文用溶解度较好 的瓜环 衍生物 T Me Q 6 如 S ch e m e l b 作为主体 通过微孔滤膜分离和 D T A的方法研究了它对醋酸地塞米松 的增溶作 用 形成包 结物 的条件及 包结 物性质 目前 在增溶 方面 的研 究 主要 采用紫外 分光光度 法 该方法忽略了主客体包结后会造成 吸光度值变化的影 响 另外 极低浓度下测得 的回归 曲线容 2 0 0 9 7 0 9收稿 2 0 0 9 1 0 1 7修 回 教育厅科技 J A 0 8 1 5 7 校教师科研启动经费资助项 目 通讯联系人 李国平 男 讲 师 E m a i l l i g u o p i n g 2 0 0 3 1 6 3 co ff a 研究方向 大环与超分 子化学 应 用 化 学 第2 7 卷 易出现偏差 对增溶后的值影响很大 1 实验部分 1 1 仪器和试剂 Z R I C R型差热分析仪 南京多助科技有限公司 K Q 5 2 0 0 E型超声 波 昆山超声仪器 微孔过滤 膜 上海市新亚净化器件厂 直径 5 0 m m 孑 L 径 0 2 2 t x m T Me Q 6 实验室 自制 经重结晶后纯度在 9 8 以上 醋酸地塞米松 化学纯 天津天药药业股份有限公司 1 2 醋酸地塞米松的溶解度 在 2 5 m L容量瓶中 加入过量的醋酸地塞米松 用超纯水定溶 恒温超声波振荡 2 0 m i n 待达到平 衡后用微孔过滤膜 直径 5 0 m m 孔径 0 2 2 m 过滤 得到不溶固体 通过计算求得溶解 的醋酸地塞米 松质量 平行测定 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0和 7 0 情况下的溶解度 1 3 不同温度下主体对客体增溶倍数的测定 在 7支 2 5 m L的容量瓶中分别加入一系列不同浓度的 T M e Q 6 水溶液 并依次加人过量的醋酸地 塞米松片 在恒温下用超声波振荡 2 0 m i n 待达到平衡后用微孔滤膜 直径 5 0 mm 孔径 0 2 2 m 过 滤 得到不溶固体 通过计算求得溶解的醋酸地塞米松质量 平行测定 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0和 7 0 情况下 的溶解度 1 4 固体包结物的制备及表征 按主 客体的摩尔 比为 1 1称取 0 0 4 6 9 g T M e Q 6 溶于 1 0 mL超纯水 中 在搅拌状态下加热至 6 0 称取 0 0 1 9 2 g醋酸地塞米松 缓慢滴加到热的 T Me Q 6 水溶液 中 在恒温条件下用超声波振荡 2 0 mi n 加热除去绝大部分水 用丙酮洗涤沉淀物 将得到的包结物真空干燥 为了更好的了解包结物 分别对 T M e Q 6 醋酸地塞米松 T Me Q 6 与醋酸地塞米松摩尔 比为 1 1 的物理混合物以及 T M e Q 6 与地塞米松的包结物进行 D T A分析 2 结果与讨论 2 1 醋酸地塞米松在不同温度下溶解度 由图 1 可见 醋酸地塞米松的溶解度随着温度的升高而增大 3 0 以上的溶解度受温度 的影响较 大 而 3 0 a 以下溶解度受温度的影响相对较小 i 重 l 图 1 不 同温度下 醋酸地塞米松在水 中的溶解度 F ig 1 Dis s o l u b il it y o f d e x a me t h a s o n e a ce t a t e in wa t e r a t d if f e r e n t t e mp e r a t u r e s 图2 不同温度和不同浓度的T Me Q 6 溶液中 醋酸地塞米松溶解度 F ig 3 Dis s o l u b il it ie s o f d e x a me t h a s o n e a ce t a t e in T Me Q 6 s o l u t i o n o f d i f f e r e n t co n ce n t r a t i o n s a n d a t d iff e r e nt t e mpe r a t u r e s c T M e Q 6 mm o l L 0 0 4 b 0 0 8 c 0 1 2 d 0 1 6 e 0 2 0 0 2 4 g 0 2 8 二 0 gg 一 等 一 0 长0 幂 3 p J 0扫l I l j 一 宝 I o 署 I I苗 等 J 0扫箸q n lo s 舀 第5期 李国平等 对称四甲基取代六元瓜环对醋酸地塞米松的增溶作用 5 6 5 2 2不同温度下主体对客体增溶倍数的测定 醋酸地塞米松 客体 与对四甲基取代六元瓜环 主体 相溶解度曲线如图2所示 在同一温度下 醋酸地塞米松的溶解度随 T M e Q 6 浓度的增加而呈线性增加 由于T M e Q 6 与醋 酸地塞米松存在包结作用 当 T Me Q 6 的浓度增大时 参加包结的醋酸地塞米松分子越多 T M e Q 6 有 很好的内亲脂外亲水的能力 产生的包结物溶于水 增加了醋酸地塞米松的溶解度 在同一T Me Q 6 主 体浓度作用下 3 0 时醋酸地塞米松的溶解度最小 1 0 3 0 时 醋酸地塞米松的溶解度随温度的升高 呈降低的趋势 3 0 7 0 c 时 醋酸地塞米松的溶解度随着温度的升高逐渐增大 2 3 增溶倍数的计算 主体对客体增溶倍数的计算 增溶倍数 添加主体后客体的浓度 未添加主体时客体的浓度 由表 1 可见 在相同温度下 随着 T Me Q 6 浓度的增加 受 T Me Q 6 对醋酸地塞米松的包结作用影 响 增溶倍数呈递增趋势 4 1 7倍 最大增溶倍数达 1 7 2倍 在相 同的主体浓度下 1 O 3 0 问 随 温度的升高 增溶倍数呈下降的趋势 造成这一实验现象的原因可能是 随着温度的升高 分子热运动增 强 而 T M e Q 6 的包结能力并没 明显增强 使主客体包结率下降 所 以增溶倍数下降 而在 4 0 7 0 c 问 随温度的升高 增溶倍数相对一致 可见主客体作用在该温度范围内存在一个相对稳定 的包结平衡 常数 因此 在同一主体浓度条件下 温度发生变化 主体对客体的增溶倍数没有明显的改变 表 1 不同温度和 T Me Q 6 浓度下主体对客体的增溶倍数 T a b l e 1 S o l u b il iz a t i o n o f d e x a me t h a s o n e a ce t a t e i n T Me Q 6 s o l u t i o n o f diffe r e nt co nce nt r a t ion s an d at d if f e r e nt t e mpe r a t ur e s 1 0 6 1 7 5 9 7 I 1 O 1 3 2 1 5 4 l 7 2 2 O 5 0 6 2 8 2 1 0 0 l 1 7 1 3 2 l 5 1 Mu l t ip l e o f s o l u b il it y o f d e x a me t h a s o n e a ce t a t e 3 O 4 0 5 0 6 O 5 O 5 7 6 9 8 1 9 7 1 1 4 1 2 8 7 O 4 9 6 5 7 4 8 9 l O 6 l 1 7 1 3 2 0 0 4 0 O 8 O 2 0 1 6 O 2 O 0 2 4 0 2 8 4 O 5 1 6 4 7 9 9 0 l 0 O 1 0 8 4 7 6 1 7 3 8 7 9 9 1 1 9 1 3 2 4 8 5 8 7 O 8 3 9 8 1 1 6 l 3 O 2 4 包 结物 的 DT A 研 究 为进一步说明 T Me Q 6 与醋酸地塞米松存在 包结作用 制备了 T Me Q 6 与醋酸地塞米松 的固体 包结物 并通过 对 比纯 T Me Q 6 醋酸地塞米松 T M e Q 6 与醋酸地塞米松物理混合物和 T M e Q 6 与醋酸地塞米松的固体包结物 的 D T A谱图 证明包 结作用的存在 如图 3所示 由图 3可以看 出 谱 线 n显示醋酸地塞米松在 1 9 0 左右开始熔解 存 在1 个吸热峰 在 3 5 0 4 5 0 o C及 4 8 0 6 0 0 间也 有 2个较宽放热峰 为醋酸地塞米松分解峰 谱线 b 为 T Me Q 6 在 1 6 0 左 右 处 有 吸热 熔 点 峰 在 3 2 0 4 8 0 及 4 8 0 5 1 0 处有 1个较宽的放热分 解峰与 1 个较尖锐的放热分解峰 说明 T Me Q 6 在 这时 分 步 分 解 谱 线 C为 二 者 的物 理 混 合 物 在 1 6 0 o C有 T Me Q 6 吸热熔点峰 在 3 5 0 5 3 0 有放 热峰 4 5 2 时有1 个 尖锐 的放热分解峰 为混合物 的放热分解峰 谱线 d为在其包结物中 醋酸地塞米 松和 T Me Q 6 的 分解 峰 均 消失 了 而 在 4 5 0 图3 醋酸地塞米松 纯 T Me Q 6 6 T Me Q 6 与醋酸地塞米松物理混合物 C 和 T M e Q 6 与醋酸地塞米松的固体包结物 d 的 D T A谱图 F ig 3 Diff e r e n t ia l t h e r ma l a n a l y s is cu r v e s o f a d e x a m e t h a s o n e a ce t a t e b T Me Q 6 C p h y s ica l m i x t u r e o f T Me Q 6 a n d d e x a me t h a s o n e a ce t a t e a n d d s o l i d i n cl u s io n co m p l e x o f d e x a m e t h a s o n e a ce t a t e w i t h T Me Q 6 5 6 6 应 用 化 学 第 2 7卷 6 5 0 处有明显的宽放热峰 相 比前面三者而言 放热峰向高温方向移动 说明主客体之间存在作用 形 成热稳定性更好的包结物 参考文献 1 P h a r m a co p o e ia C o m m i s s i o n o f Mi n is t r y o f He a l t h o f t h e P e o p l e s R e p u b l ic o f C h i n a 中华人民共和国卫生部药典委员 会 P h a r m a co p o e i a o f P e o p l e s R e p u b l ic o f C h in a 中华人民共和国药典 M 2 n d E d n 第 2版 B e i j i n g 北京 C h e mi ca l I n d u s t ry P r e s s 化学工业出版社 2 0 0 0 1 0 1 9 2 Z H A N G Y i M i n 张毅民 S U N C o n g S h a h 孙聪善 C H E N C h u n F e n g 陈春风 L I X i a o 李潇 Z H O U Q i n 周 琴 C h e m l n d E n g 化学工业与工程 J 2 0 0 8 2 5 6 4 8 7 3 WA N G Y a N a n 王亚南 WA N G H o n g Q u a n 王洪权 P h a r m J C h in e s e 解放军药学学报 J 2 0 0 6 2 2 2 1 4 6 4 S U N Y i n g H u a 孙英华 S H I J i e Mi n g 施洁明 J S a n g 口 肌 U n i v 沈阳药科大学学报 J 2 0 0 4 2 1 2 8 1 5 H E Z h o n g G u i 何仲贵 T A N G X in g 唐星 J s k r m U n i v 沈阳药科大学学报 J 1 9 9 8 1 5 4 2 3 5 6 WA N G Z h i P in g 王志萍 D E N G J i a G a n g 邓家刚 WE I H u i X ia n 韦慧鲜 G u We i We i 谷薇薇 J G u a n g x i T r a d C h i n e s e Me d C o l le g e s 广西中医学院学报 J 2 0 0 7 1 0 2 7 3 7 F me m W A Mo ck W L S h i h N Y JA m C h e m S o c J 1 9 8 1 1 0 3 2 4 7 3 6 7 8 A n t h o n y D A r n o l d A P WO 0 0 6 8 2 3 2 P 2 0 0 0 9 K im J J u n g I s K im S Y L e e E K a n g J K S a k a m o t o s Y a m a g u ch i K K i m K J A m C h e m S o c J 2 0 0 0 l 2 2 3 5 4 0 1 0 L I U J i n g X i n 刘静欣 T A O Z h u 陶朱 X U E S a i F e n g 薛赛凤 Z H U Q i a n J i a n g 祝黔江 Z H A N G J ia n X i n 张建 新 C h ines e JI n o r gC h e m 无机化学学报 J 2 0 0 3 2 0 1 1 3 9 1 l Ler e o S D a y A C r a ig D B l a n ch R A rno l d A P D a n ce I C r y s t E n g C o m m u n J 2 0 0 1 4 9 1 1 2 J e o n Y J K i m S Y K o Y H S a k a m o t o S Y a m a g u ch i K K i m K O r g B i o m o l C h e m J 2 0 0 5 3 1 1 2 1 2 2 1 3 J e o n Y J K i m J J o n S JA m C h e m S o c J 2 0 0 4 1 2 6 4 9 1 5 9 4 4 1 4 L I G u o P in g 李国平 M a s t e r D i s s e r t a t i o n 硕士学位论文 G u iz h o u 贵州 G u i z h o u U n iv e r s i t y 贵州大学 2 0 6 S o l ub il it y I mp r o v e me n t o f De x a me t ha s o n e Ace t a t e b y T e t r a me t h y l S u b s t it u t e d C u cu r b it 6 u r il L I G u o P i n g Y U F a n g Q i n L I N J in H e C H E N Y in Z h i D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y a n d E n v ir o n m e n t a l S ci e n ce Z h a n g z h o u N o r m a l U n i v e r s i t y Z h a n g z h o u 3 6 3 0 0 0 A b s t r a ct e s o l u b i l i t y i m p r o v e m e n t o f d e x a m e th a s o n e a ce ta t e b y t e t r a m e t h y l s u b s t i tu te d cu cu r b i t 6 u r i ls T Me Q 6 w a s s t u d ie d w it h t h e m icr o p o r o u s f il t e r m e m b r a n e s e p a r a t io n t e ch n iq u e a n d t h e s o l id in cl u s io n co m p l e x o f T Me Q 6 a n d d e x a me t h a s o n e a ce t a t e w a s a n a l y z e d w it h t h e m e t h o d o f D T A T h e r e s u l t s s h o w t h a t T Me Q 6 w a s a b l e t o i n cr e a s