ANCA相关小血管炎的研究和治疗进展ppt课件.ppt

ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展 庆云县人民医院内四科李强 血管炎 血管壁炎症和纤维素样坏死 Vasculitis 以血管壁炎症和纤维素样坏死为主要特征的临床病理综合征是一组疾病不同直径的各种血管均可受累可为局限性 也可以是系统性原发性 继发性 系统性血管炎命名分类 ChapelHill 1994 大血管巨细胞 颞 动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎 经典型结节性多动脉炎 Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病 Wegener sgranulomatosis WG 变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome CSS 显微镜下型多血管炎 Microscopicpolyangiitis MPA 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 Largevesselvasculitis Mediumsizedvesselvasculitis Polyarteritis中等动脉坏死性改变 无肾小球肾nodosa炎 无小动脉 毛细血管 小静脉受累 受累 Kawasaki大中小动脉受累Disease伴粘膜淋巴结综合征冠脉受累常见多见于儿童 Smallvesselvasculitis WG呼吸道肉芽肿炎症 小中血管坏死性血管炎肾炎常见CSS呼吸道嗜酸细胞肉芽肿 小中血管坏死性血管管炎常伴哮喘和嗜酸细胞增多MPA小血管坏死性炎症 无免疫复合物沉积肾炎非常常见 肺毛细血管经常受累过敏性紫癜以IgA沉积为主的小血管炎常累及皮肤 肠道 肾小球和关节原发性冷球蛋白伴冷球蛋白沉积的血管炎 冷血症性血管炎球蛋白血症常累及皮肤和肾脏皮肤白细胞碎裂孤立的皮肤白细胞碎裂性血管炎性血管炎无系统性血管炎和肾炎表现 ChapelHill血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点 多动脉炎 polyarteritis 多血管炎 polyangiitis 小血管指微小动脉 毛细血管和微小静脉 结节性多动脉炎与MPA的关系 只要有小血管受累 一律诊断为MPA结节性多动脉炎与ANCA无关 由于临床表现 治疗方案和预后基本一致 目前将WG MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎 ANCA相关性小血管炎 ANCA靶抗原及临床意义 蛋白酶3 PR3 韦格纳肉芽肿病 髓过氧化物酶 MPO 显微镜下型多血管炎 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 ANCA相关小血管炎 我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62 WangY etal ExpGerontol2004 39 1401 1405 认识水平提高方法学的改进 发病情况 1 法国1093515人参与调查患病率MPA25 1 pmpWG23 7 pmpCSS10 7 pmp西班牙13年回顾分析WG 年发病率2 95 pmpMPA 年发病率7 91 pmp 发病情况 2 西方国家最常见的自身免疫性疾病之一发病率仅次于类风湿性关节炎我国不少见我院肾内科近3年诊断20余例近年来发病率增加ANCA老年病人肾活检发病率亦增加 我国ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成WG 87 426 20 4 MPA 337 426 79 1 CSS 2 426 0 5 ANCA的靶抗原84 识别MPO或PR3MPO PR3 213 32 6 7 1 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExpGerontol2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 WG 89cases ACR ChapelHillconsensus pANCA MPO 54 89 60 7 cANCA PR3 34 89 38 2 WG MPOvs PR3Anti MPO 肾脏慢性病变的程度重 Chenetal KidneyInt2005 68 2225 2229ChenM etal NDT2007 22 1 139 45 我国ANCA相关小血管炎的特点 误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237 6 3 1460 天中位数60天23 2 为30天内确诊11 0 确诊需要1年肾 肺最常受累 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExperimentalGerontology2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 肺脏受累的原发性小血管炎的诊断和治疗中华结核和呼吸感染1999年第6期第22卷 本文报道的13例患者在入院时误诊为其它疾病者共12例 误诊率高达92 原发性小血管炎肺部受累的影像学表现多种多样 尤其WG或MPA可同时出现发热或WBC升高 更增加了诊断的难度 MPA中即有5例误诊为肺部感染 在发生急性肾功能衰竭的5例MPA中 有3例在肾功能严重损害出现前即出现了呼吸系统症状 另有2例在肾功能衰竭后出现肺部损害 表现为反复小量咯血及呼吸困难 且都出现了I型呼吸衰竭 1例曾考虑为尿毒症所致的急性肺水肿 这些患者经反复抗感染治疗或其它处理措施均无效 在考虑为小血管炎的肺脏表现后 经MP CTX冲击 1例还同时进行血浆置换 咯血迅速消失 胸片亦明显吸收好转 血气基本恢复正常 从而确定为小血管炎的肺部损害 提示我们以咯血为表现的 肺部感染 在抗生素治疗无效的情况下 尤其是同时有尿常规 血尿 蛋白尿 异常的患者 应注意除外原发性小血管炎 及时送检ANCA 必要时进行肾活检以明确诊断 在已确诊为原发性小血管炎的患者 若出现肺部症状 如咯血 呼吸困难等 应考虑到小血管炎肺部损害的可能 从我们所进行的2例透壁肺活检病理来看 由于透壁肺活检所取肺组织少 对于小血管炎的肺损害诊断价值不大 但提示患者有肺泡出血及肺间质病变 必要时为确诊可进行开胸肺活检 另有3例分别误诊为系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎及Goodpasture综合征 经肾活检等辅助检查 ANA 抗肾小球基底膜抗体等 除外了有关诊断 误诊为肿瘤及结核的WG共5例 均经病理活检明确诊断 其中误诊为结核的1例WG在外院曾行鼻粘膜 上颌窦及前列腺活检 误诊为结核结节 而经我院病理科重阅病理片后确诊为WG 说明了病理诊断对WG的重要性 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多 如何解决 提高认识 综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年非特异性表现发烧 乏力 体重下降多脏器受累实验室检查 原发性小血管炎主要临床表现 1 原发性小血管炎主要临床表现 2 肺受累的表现 90 肺受累50 肺出血咳嗽 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染 肺水肿 小血管炎肾损害 血尿 蛋白尿 RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci immune 光镜襻坏死新月体形成病变不平行 小血管炎肾损害病理检查 免疫病理和电镜 微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎多新旧不等肾小动脉10 50 可有肾小球外小动脉纤维素样坏死 部分可有中等动脉受累肾间质 小管炎症 偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎 局灶节段纤维素样坏死 肉芽肿形成 新月体形成 肾脏小动脉纤维素样坏死 中等动脉纤维素样坏死 肾脏弓状动脉和小叶间动脉 小管间质炎 头颈部受累的表现 多数病人可分别受累 问诊眼 红眼病 畏光流泪 视力下降耳 中耳炎 耳鸣 听力下降鼻鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎 声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统 约50 多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 约2 3受累 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 皮肤 肌肉和外周神经受累 实验室检查 一般指标ESR多大于100mm h CRP Hb低 WBC和PLT高C3正常特异性指标 ANCA诊断 指导治疗 判断复发IIF联合抗原特异性ELISA 抗中性粒细胞胞浆抗体 Anti neutrophilcytoplasmicantibodies ANCA 1982年由Davies首先报道重要的ANCA靶抗原MPO1988PR31989 ANCA检测方法 IIF法cANCA WGpANCA MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体 WG抗MPO抗体 MPA IIFstainingpatternsofANCAandANA ANCA检测应注意的问题 不应单独应用IIF法诊断小血管炎pANCA特异性差 还可见于炎症性肠病 SLE 类风湿性关节炎 自身免疫性肝炎和部分感染性疾病非小血管炎的pANCA多不识别MPOpANCA 抗MPO抗体同时阳性 诊断MPA的特异性大于99 cANCA 抗PR3抗体同时阳性 诊断WG的特异性大于99 Hagenetal KidneyInt1988 53 743 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准分类研究进展治疗进展 诊断 目前对ANCA相关小血管炎无统一的诊断标准均未加入ANCA 原发性系统性小血管炎 韦格纳肉芽肿病 Wegener sgranulomatosis WG 变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome CSS 显微镜下型多血管炎 Microscopicpolyangiitis MPA过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 美国1990年WG分类诊断标准 鼻或口腔炎 口腔溃疡 脓性或血性鼻分泌物胸片示结节 固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿 5RBC HP 或RBC管型活检见动脉壁 动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性 即可诊断为WGcANCA 抗PR3抗体阳性 1990年美国PAN及MPA诊断标准 体重下降 4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛 无力 腿肌压痛单或多神经病变舒张压 90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中 小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN 包括MPA 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 哮喘史血嗜酸性粒细胞增高 10 单神经炎 多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润 甚至肉芽肿形成4 6阳性可诊断 如何诊断ANCA相关小血管炎 临床表现非特异性症状 发热 乏力 体重下降 消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准 病理学证据 金标准ANCApANCA 抗MPO抗体 cANCA 抗PR3抗体 99 综合分析 一元论 临床上需要注意的几个问题 只有pauci immune才是ANCA相关小血管炎 ANCA阳性才能诊断小血管炎 ANCA仅用于诊断原发性小血管炎 ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 多数为阴性8 40 20 免疫球蛋白沉积 有免疫沉积 蛋白尿多 YuF etal Nephrology2007 12 1 74 80FalkRJ etal TheKidney 2002 pp1314 需要注意的几个问题 只有pauci immune才是ANCA相关小血管炎 ANCA阳性才能诊断小血管炎 ANCA仅用于诊断原发性小血管炎 小血管炎 韦格纳肉芽肿病 WG 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 显微镜下型多血管炎 MPA过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准 董x M 40 因腹痛 尿淀粉酶高诊为 胰腺炎 但血淀粉酶正常 后出现镜下血尿 肾病综合征 肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎ANCA阴性 应用激素前胃镜检查为食道炎 胃炎 应用强的松后2 5个月复查胃镜正常 陈旻等 中华肾脏病杂志2002 18 3 230 231 需要注意的几个问题 只有pauci immune才是ANCA相关小血管炎 ANCA阳性才能诊断小血管炎 ANCA仅用于诊断原发性小血管炎 已知的ANCA靶抗原 其它ANCA阳性疾病 SLE慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病自身免疫性肝炎 SLE ANCA 北大医院 21 95 22 为单纯IIF ANCA阳性抗原特异性ELISA法59 95 62 1 抗组蛋白酶G抗体阳性8 95 8 4 抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO PR3和弹力蛋白酶 SLE患者不仅有ANA 也有ANCA 而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎 Zhaoetal NephrolDialTransplant1998 13 2821 2824 赵明辉等中华内科杂志1998 37 829 832罗婷等中华皮肤科杂志1999 32 20 21 慢性肺部炎症性疾病 BPI ANCA阳性囊性纤维化 cysticfibrosis BPI ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症 bronchiectasis 弥漫性全小支气管炎 diffusepanbronchiolitis DPB 合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高 Zhaoetal QJMed1996 89 259 265Mahadevaetal Chest1997 112 1699 1701Mahadevaetal ClinExpImmunol1999 117 561 567孙奇志等中国实用内科学2001 21 9 529 530 炎症性肠病 ANCA多为P ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高 78 95 vs37 04 采用5种已知ANCA靶抗原检测 均非主要Westernblot 48 28 血清识别不同的未知的蛋白条带 其中识别47kD者居多新抗原分离纯化色谱层析 免疫生化 氨基酸测序47kD蛋白 烯醇酶 enolase 57kD蛋白 催化酶 catalase RoozendaalCetal ClinExpImmunol1998 112 10 16刘新光等中华内科杂志1999 38 7 451 454 ANCA阴性小血管炎 ANCA对MPA WG和CSS的敏感性仅50 90 病理检查可见小血管炎 小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎 分类诊断流程 小血管炎 CaseswithaclinicaldiagnosisofPSV FulfilsACRorLanhamcriteriaforCSS CSS yes no HistologycompatiblewithCHCCWG HistologycompatiblewithCHCCMPA WGsurrogatemarkers Nohistology WGsurrogatemarkerspresentAND veserologyforPR3 MPO 1 2 3 4 5 WG no no no yes yes yes no WattsR etal AnnRheumDis2007 66 2 222 7 分类诊断流程 小血管炎 Histologycompatiblewithsmallvesselvasculitis NoWGsurrogatemarkers MPA yes no Nohistology NoWGsurrogatemarkers SurrogatemarkersforrenalvasculitisAND veserologyforPR3 MPOIncludesrenallimitedvasculitis HistologycompatiblewithCHCCcPANorangiographicfeaturestypicalofcPAN unclassifiable 6 7 8 9 cPAN no no no yes yes WattsR etal AnnRheumDis2007 66 2 222 7 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 研究抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo 小鼠抗MPO抗体和脾细胞 Rag2 小鼠Pauci immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎 丙基硫氧嘧啶 PTU 抗MPO抗体 致病性 XiaoH etal JClinInvest2002 19 7 955 963XiaoH etal AmJPathol2007 170 1 52 64HuugenD etal KidneyInt2007 71 646 54DolmanKM etal Lancet1993 342 651 2 药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原 常见药物丙基硫氧嘧啶 PTU 肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎靶抗原 何xx F 20 甲亢2年余 应用PTU治疗 6个月前发现贫血Hb9 9g L 5个月前心慌 突眼加重 PTU加量至300mg d 后出现关节痛 皮疹 2个月前发烧 咳嗽 咯血 血尿和蛋白尿 Hb最低为3 5g L 不能走动 后出现 眼红 耳堵 听力下降 发病以来体重下降4kg 2002 12 12入院 2002 12 8 2002 12 11 入院前1天 肾活检 局灶坏死性新月体肾炎 2002 12 13 入院后1天 2002 12 16 入院后4天 李x F 76 PTU引起的ANCA阳性血管炎 肺间质纤维化 治疗前后CT的变化 治疗前后肺通气功能的变化 1个月 PTU 诱发的ANCA阳性血管炎 甲亢 ANCA MMI不诱发ANCAPTU可诱发ANCA发生率达到22 6 27 3 出现血管炎 GaoY etal EndocrRes2004 30 205 213 研究血管炎和抗MPO抗体产生的 模型 服用PTU治疗的患者 ANCA阳性无血管炎 ANCA阳性有血管炎 治疗后缓解 原发性ANCA相关小血管炎 收集了67例ANCA阳性患者27例 有血管炎40例 无血管炎 ANCA相关小血管炎发病机制探讨 抗MPO抗体的免疫学特性抗原决定簇抗体的滴度抗体的亚型抗体的亲和力发生小血管炎的危险因素抗体对MPO酶功能的影响 服用PTU治疗的患者 ANCA阳性无血管炎 ANCA阳性有血管炎 治疗后缓解 原发性ANCA相关小血管炎 收集了67例ANCA阳性患者27例 有血管炎40例 无血管炎 研究血管炎和抗MPO抗体产生的 模型 PTU ANCA与原发性小血管炎ANCA的区别 PTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度 GaoY etal EndocrRes2004 30 2 205 213GaoY etal IntImmunopharmacol2007 7 1 55 60 PTU诱发的抗MPO抗体与原发性小血管炎抗MPO抗体的区别 抗原决定簇限局高滴度缓解期长期阳性低亲和力停药后迅速下降亚型缺乏IgG3亚型IgG4亚型迅速转阴 YeH etal ClinExpImmunol2004 138 1 179 182GaoY etal ClinImmunol2005 117 1 87 93GaoY etal ClinEndocrinol20072007 66 4 543 7 ANCA阳性 小血管炎 危险因素 服用PTU治疗的患者 ANCA阳性无血管炎 ANCA阳性有血管炎 治疗后缓解 原发性ANCA相关小血管炎 收集了67例ANCA阳性患者27例 有血管炎40例 无血管炎 YeH etal ClinExpImmunol2005 142 116 119GaoY etal IntImmunopharmacol2007 7 1 55 60 Yuetal ClinExpImmunol2005 139 3 569 574 ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素 AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m 3 10 PTU诱发的血管炎 危险因素 PTU服药时间长抗MPO抗体滴度升高抗MPO抗体亲和力升高AECA的出现 ANCA相关小血管炎发病机制探讨 抗MPO抗体的免疫学特性抗原决定簇抗体的滴度抗体的亚型抗体的亲和力发生小血管炎的危险因素抗体对MPO酶功能的影响 PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性 MMI不能 Zhang etal ClinImmunol2007 122 2 187 193 应用价值 临床血管炎 不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解 甲亢MMI 放射性碘 手术ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义 ZhaoMH etal KidneyInt2006 69 1477 1481 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 治疗 目前无循证医学资料欧洲多中心对照临床观察正在进行有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者 1年内80 死亡单纯应用激素有效 将存活期延长0 5 1年激素联合CTX 5年存活率为80 激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案 WG的治疗及预后 1 不治疗或单用激素1年生存率20 50 CTX为基础的治疗8年生存率87 15年生存率64 CTX 激素缓解率85 90 疗程1年复发率20 50 多在停药1年内 WG的治疗及预后 2 50 以上透析病人可脱离透析 病情稳定数年肾移植后 复发罕见血浆置换不改善预后 可用于 急性肾衰竭肺出血Anti GBM阳性药物治疗无效 MPA的治疗及预后 预后不治疗 5年生存率15 激素治疗 5年生存率50 激素 细胞毒药物 5年生存率80 CTX最有效口服或静脉用药效果相当可使用甲强龙冲击治疗早期治疗是关键ESRD病情稳定者 仍需治疗6 12月 CSS的治疗及预后 1年生存率90 3年生存率76 5年生存率62 肾衰竭占死亡原因的7 激素治疗有效 无效时可加用细胞毒药物 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症争取完全缓解 治疗目标 减少副作用 诱导治疗 糖皮质激素和CTX 强的松剂量 1mg kg d 4 6周10 15mg d维持CTX口服 2 3mg kg d静点 0 5 1 0g m上述剂量直到病情缓解monthstoonetotwoyears UpToDate 一线治疗方案 诱导缓解治疗 初始治疗 维持缓解治疗复发治疗EUVAS EuropeanVasculitisStudyGroupwww vasculitis org 诱导缓解完成和正在进行的研究 EUVAS CYCLOPS研究 尚未正式发表 CTX 口服与静脉EUVAS NORAM研究 2005 CTXvs MTXEUVAS MEPEX研究 尚未正式发表 MPvs PEEUVAS MYCYC研究 正在启动 MMFvs CTX美国 WGET研究 2005 研究etanercept的疗效 诱导缓解治疗总结 激素和CTX仍为一线方案不推荐单独使用激素静脉CTX可替代口服血浆置换有助于ARF患者脱离透析 甲基强的松龙 MP 冲击疗法 肺出血活检见到小动脉壁和 或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP7 15mg kg d 0 5 0 8 d X3 1 3个疗程注意副作用 高血压 高血糖和水钠潴留 指征 方案 血浆置换疗法 PE 与激素联合CTX相比 PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能迅速止血方案置换液首选新鲜冰冻血浆 可补充凝血因子 每次2 4升一般3次为1疗程 口服糖皮质激素和CTX 强的松剂量 1mg kg dX4 6周后减量10 15mg d维持0 5 1年CTX口服 2 3mg kg d静脉点滴较口服用药副作用少 维持时间长首次0 4g 以后0 6 0 8g 次根据病情 第1个月内可应用1 4次 以后每月1次 半年后每3个月1次总量8 10g 年 其它细胞毒药物 硫唑嘌呤可用于维持治疗1 2mg kg d可应用0 5 1 0年霉酚酸酯 MMF 多用于维持治疗1 5 2 0g半年 0 75 1 0g半年副作用少 价格昂贵 其它辅助疗法 大剂量丙球疗法 IVIG 具有免疫抑制作用 提高机体免疫力用于感染 体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常