糖皮质激素.ppt

肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroidaldrugs 历史 1 1849 ThomasAddison报告inSouthLondonMedicalSociety Addison sdisease2 1912 Cushing报告高皮质内固醇病 后证明系垂体嗜硷性细胞增多症 肾上腺与垂体联系3 1948 Harris证明下丘脑对垂体调控4 1949 发现糖皮质激素类对风湿性关节炎作用5 1952 纯化ACTH6 1981 确定CRH的结构 分类 盐皮质激素 醛固酮 ALD 去氧皮质酮球状带分泌 参与水盐代谢 受RAAS调控糖皮质激素 可的松 氢化可的松束状带分泌 参与糖 蛋白 脂肪代谢 受垂体前叶ACTH调节 ACTH又受负反馈调节性激素 雄激素 雌激素 少量 网状带分泌临床常用的皮质激素是指糖皮质激素 Hypo Hyper FunctionoftheAdrenalCortex 化学结构 甾体类 steroid 类固醇 化合物 分类 构 效关系 共同 C4 5双键 C3酮基 C20羰基 steroid 糖皮质激素 C17 OH C11OorOH C1 2双键 C1 2双键加H C9加氟 作用 激素分泌调节 CRH ACTH Cortisol 免疫和炎症调节因子 生理作用 允许作用 Permisiveeffects 1 广泛而作用小 所必须 对机体代谢的影响1 糖代谢肝糖原 肌糖原 组织摄取GS 使饥饿时血糖 甚至尿糖增加 医源性糖尿病2 蛋白质代谢 促进分解 抑制合成 负氮平衡 尤骨骼肌 淋巴样组织 骨和皮肤 3 脂肪代谢 促进分解 抑制合成 脂肪再分布4 水和电解质代谢 潴钠排钾 弱 Ca 排 而肠道对Ca 摄取 药理作用 1 抗炎作用 强大而广泛炎症早期 减轻毛细血管扩张 减少渗出 使水肿 白细胞浸润吞噬功能下降 红 肿 热 痛症状减轻 消失炎症晚期 抑制毛细血管和成纤维母细胞增生 延缓肉芽组织生成 防止粘连及瘢痕形成 减轻后遗症但同时 降低机体的防御功能 易诱发感染 感染扩散影响创面愈合 抗炎原理 GCS GR 靶基因启动子序列的GRE nGRE结合 转录增加 减少 影响mRNA合成 影响蛋白质合成 抑制炎症过程的某些环节 抗炎效应 1 GCS抑制炎症有关细胞因子基因转录 细胞因子生成减少 细胞因子介导炎症减轻 慢性炎症肿 痛减轻 肉芽组织形成减慢 2 诱导合成脂皮素 抑制PLA2的作用 使PG LT生成减少 炎症减轻 3 GCS ACE BK GCS NOS NO 2 抗免疫作用和抗过敏 免疫抑制作用 1 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理 2 血中淋巴细胞 3 小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫 抑制B细胞转化为浆细胞 抗体生成减少抗过敏 减少过敏介质释放 3 抗毒作用提高机体对内毒素的抵抗力和阻遏内热原释放 对外毒素无效 减少内热原释放 抑制体温中枢 退热作用 4 抗休克大剂量 氢化可的松300mg d 为综合作用 包括抗炎和抗毒 改善休克时的心血管功能状态 扩张痉挛收缩的血管 增强心肌收缩力 改善微循环 5 其他作用 调节神经兴奋性 嗜中性白细胞 红细胞和血小板 血管内淋巴细胞 噬酸性白细胞 噬硷性白细胞和单核细胞 ACTH GH TSH和LH的释放 促进胎儿肺的发育 对骨骼的影响 长期大量使用引起骨质疏松 抑制成骨细胞活动力 促进钙的排泄 增强血管对其他活性物质的反应性 药代动力学 1 GCSs口服肠道吸收良好 2 主要与CBG结合 结合率90 3 Cortisone和perdidnisone必须在体内转化成cortisolandprednisolone才有活性 4 在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出 临床应用 1 急性和慢性肾上腺皮质功能不足的替代治疗或补充治疗 2 严重感染或炎症目的 炎症 改善毒血症状 减少炎症后遗症 1 急性细菌性感染伴中毒和休克 大剂量 短期并配合有效抗菌药物使用 2 重要器官或组织炎症 结核性脑膜炎 胸膜炎 腹膜炎和心包炎 风湿性心脏炎 损伤性关节炎 睾丸炎 视神经炎和视网膜炎 虹膜炎和角膜炎 等 3 病毒性感染视情况而定一般不用 3 自身免疫性疾病 器官移植和严重过敏性疾病肾病综合征 全身性红斑狼疮 皮肌炎 严重风湿病 等 器官移植用药 合用其他免疫抑制药 严重哮喘及其持续状态 严重过敏反应 4 抗休克主要用于严重感染中毒性休克 5 血液病主要用于急性和慢性淋巴细胞性白血病治疗 非淋巴细胞性白血病 再障 粒细胞减少 血小板减少 过敏性紫癜 等 6 局部应用慢性湿疹 接触性皮炎 神经性皮炎等 不良反应 1 超生理量长期使用引起的不良反应1 诱发或加重感染 2 CNS兴奋 失眠 诱发癫痫和精神病 3 三大代谢和水盐代谢紊乱 血糖和尿糖 诱发糖尿病 蛋白质分解代谢 而合成 皮肤变薄 紫色类孕妊纹 骨质疏松 肌肉萎缩 创口愈合不良 影响小儿生长发育 体脂重新分布 满月脸 水牛背 向心性肥胖 水钠潴留 血压和眼压 低钾和肌无力 4 刺激胃酸分泌 食量增加 诱发或加重溃疡 出血和穿孔 5 诱发进行性白内障和骨坏死 尤股骨头和肱骨 6 雄激素样作用 2 停药反应 1 医源性肾上腺皮质功能不全 原因 长期用药突然停药 皮质萎缩 无法应付应激状态 防治 尽量减轻外源性糖皮质激素给予对垂体 肾上腺皮质轴的反馈抑制 如逐渐减量停药 给药时间早8 10点 采取隔日疗法 定期给予ACTH并停药前连用7