生化遗传病ppt课件.ppt

生化遗传病 朱劲华 概念 生化遗传病又称分子病和遗传性酶病 是由基因的缺陷引起的 由于基因的缺陷造成蛋白质的异常 使得人正常的生理生化功能被扰乱 从而表现出来的各种病症 血红蛋白病 血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病 分为两类 一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病 一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血 血红蛋白病的分子机理异常血红蛋白病的分子机理 基因突变主要发生在珠蛋白基因的编码区 使珠蛋白的氨基酸序列改变 引起功能异常 这些改变包括 属于置换突变的错义突变 无义突变 终止密码突变 还有移码突变 整码突变和融合突变 异常血红蛋白病 异常血红蛋白病是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构发生异常的血红蛋白分子病 主要有两种 一种是镰形细胞贫血症 一种是血红蛋白M病 镰形细胞贫血症 由于患者红细胞中的血红蛋白的 珠蛋白链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代 错义突变 形成HbS 2 26谷 缬 所致 在氧分压低的毛细血管 溶解度低的HbS易聚合成凝胶化的棒状结构 使红细胞发生镰变 导致其变形能力降低 当它们通过狭窄的毛细血管时 易挤压破裂 引起溶血性贫血 另外 镰变细胞使血液粘度增加 阻塞微循环 致使组织局部缺血缺氧 甚至坏死 产生剧痛 镰型红细胞 镰型红细胞 HbS杂合体 HbAHbS 个体既含正常的血红蛋白HbA 2 2 也含镰形细胞血红蛋白HbS 2 2S 一般无临床症状 但在严重缺氧时 例如在高海拔地区 红细胞就会部分镰变呈现镰状细胞特征 HbS纯合子 HbSHbS 个体不能合成正常的 链 血红蛋白组成只有 2 2S 表现为镰状细胞贫血症 血红蛋白M病 由于珠蛋白链与铁原子连接和作用的有关氨基酸发生替代 形成高铁血红蛋白所致 组织供氧不足致紫绀 地中海贫血 地中海贫血 简称地贫 是为一组遗传性慢性进行性溶血性贫血 由于珠蛋白基因突变或缺失 造成相应的珠蛋白合成障碍 类 链和类 链合成不平衡所引起的溶血性贫血 其中 类 链合成不足引起 地贫 类 链合成不足造成 地贫 地中海贫血的分子机理 分成突变型和缺失型两大类型 表现为转录调节序列突变 RNA加工和修饰信号序列突变 编码序列突变以及基因缺失 地中海贫血 地贫是由于 珠蛋白基因异常或缺失 使 珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血 如果一条16号染色体上的两个 基因均缺失 链合成完全抑制 称 0地贫 也称 地贫1 如果一条16号染色体上只缺一个 基因 能部分合成 链 称 地贫 或 地贫2 基因缺失或缺陷与临床的关系 基因异常数基因类型临床表现1 N静止型2 0 N标准型 3 0HbH病4 0 0HbBart s病 正常二倍体细胞中有4个 基因 可以有不同程度的缺失 造成不同类型的 地贫 缺失一个 基因 导致静止型 地贫 没有明显的临床症状 基因型为 缺失二个 基因 导致轻型 地贫 表现为轻度溶血性贫血 患者可能的基因型为 或 缺失三个 基因 导致HbH 4 病 表现为中度溶血性贫血 患者的基因型可能是 缺失四个 基因 导致HbBart s胎儿水肿综合症 患者不能合成 链 胎儿正常表达的 链自身聚合成 4 HbBart s 这种血红蛋白对氧的亲和力极高 不易放出氧被组织利用 因而组织严重缺氧 导致胎儿水肿致死 临床表现 HbBart s胎儿水肿综合征胎儿严重缺氧 水肿 常为死胎或早产死亡 实验室检查可见胎儿血红蛋白降低 有异常的红细胞 红细胞平均体积 MCV 与红细胞脆性降低 脐血血红蛋白电泳与血红蛋白定量可见无HbA HbA2 HbF HbBart s接近100 部分病人可见HbH HbPortland Bart s水肿胎 Bart s水肿胎 地中海贫血 0珠蛋白生成障碍一条染色体上 基因异常导致 链合成缺失 珠蛋白生成障碍一条染色体上 基因异常导致 链合成减少 地中海贫血 地贫是由于 珠蛋白基因异常或缺失 使 珠蛋白合成受到抑制而导致的溶血性贫血 通常用 0地贫表示一条11号染色体上的 基因失活或缺失 不能合成 链 用 地贫表示一条11号染色体上的 基因缺陷 但还能部分合成 链 不同程度的 基因缺陷 造成 链合成量的差异 导致不同的 地贫 重型 地贫 患者体内没有正常的 珠蛋白基因 不能合成 链或合成量很少 结果多出来的 链可沉降在红细胞膜上 增加膜的脆性 降低膜的变形能力 使红细胞容易破裂 引起严重的溶血性贫血 特殊面容 头大颧骨突出 塌鼻梁 眼距宽 眼睑浮肿 需靠输血维持生命 重型 地中海贫血患儿 父母均为 地贫基因携带者 姐15岁 妹11岁 均为重型 地中海贫血者 重型 地中海贫血 临床表现 重型 地中海贫血患儿出生时正常 后贫血逐渐加重 至半岁后严重贫血 肝脾肿大 出现骨髓增生 可导致骨质疏松 骨变形 头颅显示特殊的地中海贫血面容 地中海贫血遗传规律示意图 父亲 母亲 子1 子2 子3 子4 地贫临床表现 轻型 无症状 轻度贫血 肝脾不肿大 中间型 幼童期后逐渐出现肝脾肿大 轻度黄疸 贫血面容 重型 贫血面容 重度贫血 黄疸 必须输血维持生命 如不治疗多于5岁前死亡 分子病是指由于基因突变造成的蛋白质结构或合成量异常所引起的疾病 血红蛋白病分为异常血红蛋白病和地中海贫血两类 地中海贫血是因 珠蛋白基因异常或缺失 使 珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血 引起镰形细胞贫血症的 珠蛋白基因突变类型是错义突变HbH病患者的可能基因型是a 发病率 世界 仅地中海地区 约有20万纯合子 地贫病人 根据WHO估计 约1 8亿人带有各类Hb异常基因 地贫是主要基因之一 希腊 意大利南部 伊朗 苏联南部 印度和东南亚 约10 15 的人携带 地贫基因 纯合子出生率为1 150 1 200 发病率 广东 地贫基因携带率广东地区为8 53 地贫基因携带率广东地区为2 54 轻型 地贫 患者通常带有一个正常的 基因 A 所以能合成相当的 链 表现为轻度的溶血性贫血 患者可能的基因型为 A 0 A等 轻型 地贫 患者通常带有一个正常的 基因 A 所以能合成相当的 链 表现为轻度的溶血性贫血 患者可能的基因型为 A 0 A或 0 A等 中间型 地贫 病人的症状介于重型与轻型之间 基因型通常有 高F 高F 等 前者伴有HbF 2 2 的明显增高 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 患者的 基因缺陷 基因高度表达 使成人红细胞内的胎儿血红蛋白HbF 2 2 异常持续增多 但无其它明显的临床症状 遗传性酶病 由于基因突变造成酶蛋白缺失或酶活性异常所引起的遗传性代谢紊乱 也称先天性代谢缺陷 遗传性酶病大多表现为AR遗传方式 遗传性酶病的发病机理 代谢终产物缺乏 代谢中间产物积累 代谢底物积累 代谢副产物积累 反馈抑制减弱 代谢产物增加以及多酶缺陷 遗传性酶病通常按代谢类型分类 糖代谢病 氨基酸代谢病 脂代谢病 核酸代谢病 卟啉代谢病以及金属代谢病 苯丙酮尿症 PKU 由于苯丙酮羟化酶 PAH 基因 12q24 缺乏 引起苯丙氨酸羟化酶遗传性缺乏所致 患者幼年就可表现出尿臭 弱智 白化等主要临床特征 本病为AR遗传方式 白化病 典型的白化病 I型 是由于酪氨酸酶基因 11q14 q21 缺陷导致酪氨酸酶缺乏 使酪氨酸不能转变为黑色素前体 进而影响黑色素生成所致 患者全身皮肤 毛发 眼睛缺乏黑色素 全身白化 终生不变 由于缺少黑色素 患者对阳光敏感 眼睛怕光 眼球震颤 暴晒易诱发皮癌 本病属AR遗传方式 半乳糖血症 由于半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶基因 9p13 缺陷 使该酶缺乏 导致半乳糖和1 磷酸半乳糖在血中积累 进而累及各组织器官所致 患者对乳糖不耐受 婴幼儿