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遗传与肿瘤发生 肿瘤 Tumor 定义 泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物 neoplasm tumor 泛指肿瘤 包括良性 恶性 肿物 cancer 恶性肿瘤的总称 肿瘤会遗传吗 种族家族个体 第一节肿瘤的遗传现象 不同种族中肿瘤发病率的差异 例如 鼻咽癌中国人马来人印度人13 3 3 0 4移居到美国的华人比美国人高34倍 松果体瘤日本比其他民族高十余倍 肿瘤的发生存在着家族聚集现象 此现象表现为癌家族和家族性癌 肿瘤的家族聚集现象 癌家族 cancerfamily 一个家族的几代中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤 特点 腺癌 发病年龄较早 按AD方式进行 Lynch癌家族部分系谱图 典型的癌家族 G家族 历经80余年 1895 1976 共5次调查 传7代共10个支系 842名后裔中有95名癌症患者 分别为结肠癌 子宫内膜癌 腺癌等 家族性癌 familialcarcinoma 指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤 特点 一般为较常见瘤 家族聚集或易感性高 患者一级亲属发病率高于一般人群3 4倍 遗传方式不明了 家族性癌 后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗 遗传的只是对肿瘤的易感性 肿瘤的遗传现象 一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起 常以孟德尔式遗传方式传递 称为遗传性肿瘤 三种遗传性肿瘤 1 视网膜母细胞瘤2 肾母细胞瘤3 神经母细胞瘤 遗传性肿瘤 儿童期 多在4岁以前 发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1 21000 1 10000 临床表现 早期为眼底灰白色肿块 多无自觉症状 以后肿瘤长入玻璃体 使瞳孔呈黄色光反射时 才容易被发现 称为 猫眼 1 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma RB 遗传性家系散发性家系 视网膜母细胞瘤家系 视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤 2 肾母细胞瘤 WT 婴幼儿恶性胚胎肿瘤 患者腹部有无症状的肿块 发病率为1 10000 3 4的肿瘤发生在4岁以前 可分为遗传型和非遗传型 肾母细胞瘤 3 神经母细胞瘤 NB 一种儿童常见的恶性胚胎瘤 起源于神经嵴 发病率约1 10000 有的NB还并发神经纤维瘤 神经节瘤 嗜铬细胞瘤等 神经母细胞瘤 致癌突变 遗传性肿瘤的发病机制 Knudson 1971 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞 二次突变理论 twomutationtheory 二次突变理论 二次突变理论 malignanttransformation 二次突变理论 肿瘤的遗传易感性 在大多数情况下 人类癌症不能用单基因遗传方式解释 复杂的多基因基础和环境因子共同作用 在决定肿瘤易患性上起重要作用 就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的易感性 即易感基因 染色体水平基因水平 肿瘤的遗传易感性 染色体异常与肿瘤 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常 在一些染色体病患者中 某些肿瘤的发生率高于一般人群 肿瘤的染色体理论 Boveri假说 肿瘤的染色体理论认为 肿瘤细胞来源于正常细胞 染色体畸变使其成为有缺陷细胞 缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞 肿瘤细胞的染色体畸变 一 染色体的数目畸变 超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体 1 非整倍体 二 染色体结构畸变 结构畸变 染色体裂隙 断裂 缺失 各种易位 环状染色体 双微体 内复制和双着丝粒染色体等 标记染色体 标记染色体 markerchromosome 如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体 这种畸变染色体则成为标记染色体 特异性标记染色体 markerchromosome 特异性标记染色体 是指某一类型的肿瘤所特有的标记染色体 经常出现在某一类肿瘤细胞 对该肿瘤具有代表性 如 1 慢性粒细胞性白血病 CML 的Ph染色体 2 Burkitt淋巴瘤的14q 染色体 1 Ph染色体 1960年 Nowell和Hungerford在CML患者的外周血细胞中发现一条比22号染色体还小的近端着丝粒染色体 最初认为是22号染色体的长臂缺失所致 t 9 22 q34 q11 Ph染色体 1973年Rowley用显带技术证明Ph染色体是9号和22号的易位染色体 即t 9 22 q34 q11 导致9q 和22q 约95 的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体 所以Ph染色体是CML的特异性标记染色体 Ph染色体 慢粒白血病发病原因 Ph染色体 9q34上原癌基因abl 22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性 Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主要的实验证据 而且首次证明了一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关系 故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑 2 14q 染色体 t 8 14 q24 q32 见于75 的Burkitt淋巴瘤 2 14q 染色体 t 8 14 q24 q32 形成图解 肿瘤中其他特异性标记染色体 染色体不稳定性综合征与肿瘤 由于DNA修复系统缺陷导致染色体不稳定 以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征 患者具有不同程度的易患恶性肿瘤的倾向 1 临床特征 Bloom综合征 Bloom ssyndrome BS 身材短小 慢性感染 有免疫功能缺陷 面部暴露于日光的部位毛细血管扩张 出现蝴蝶状红斑皮疹 多在30岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤 Bloom综合征患者具有显著的染色体或基因组不稳定性的遗传学特征 主要表现在 2 细胞遗传学改变 指姐妹染色单体同源部位发生的片段互换 可用差别显色显示 正常细胞的SCE率 10 Bloom综合征患者介于50 100 高于正常人的10倍 1 姐妹染色单体交换率增高 微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体 内含DNA 是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构 2 微核 micronuclear 率增加 3 染色体结构畸变增加 体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变 4 27 的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排 如四射体 染色体断裂与重排 姐妹染色单体交换律增高 微核率增高 染色体结构畸变增加的根本原因是染色体的断裂 Bloom综合征的发病机理 Bloom综合征是一种AR遗传病 致病基因BLM定位在15q26 1 BLM基因突变 RecQDNA解链酶活性降低或缺乏 细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增加 染色体错误分离率升高 对DNA诱变剂敏感等 3 分子遗传学基础 第二节基因突变与肿瘤 一 癌基因 oncogene 癌基因 是指正常人体和动物细胞内以及致瘤病毒体内所固有的能导致细胞恶性转化的核酸片段 它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变 癌基因 癌基因 oncogene 能引起细胞恶性转化的基因 细胞癌基因的特点 1 广泛存在于生物界 2 进化过程中 基因序列高度保守 作用通过其表达产物蛋白质来体现 3 存在于正常细胞对维持正常生理功能 调控细胞生长和分化起重要作用 是细胞发育 组织再生 创伤愈合等所必需的 4 在某些因素作用下 一旦被激活 就会形成癌性的细胞转化基因 在正常细胞中是低表达 细胞癌基因的分类 细胞癌基因的激活机制 细胞癌基因 DNA 细胞分裂正常控制 正常增殖 正常生长 遗传物质变化 细胞分裂失控 过度增殖 肿瘤 病毒诱导与启动子的插入 1 基因突变 各种类型基因突变如碱基替换 缺失或插入 都能导致原癌基因表达异常 引起细胞癌变 点突变对细胞癌变有始动作用 2 病毒诱导与启动子插入 原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列 longterminalrepeatsequence LTR 也可被激活 鸡肉瘤病毒 RSV 基因组结构图 3 基因扩增 基因组内原癌基因自身扩增导致过度表达 由于相应基因产物增加 使细胞恶性转化 多见于癌肿的发展阶段 而少见于始动阶段 由于癌基因扩增发生在某一特定染色体区域 因此在肿瘤细胞内可见到同源染色区或双微体 由于癌基因扩增使染色体的某一染色区域产生重复DNA片段 缺少正常深 浅染色区 也称特殊的复制染色体区带 同源染色区 扩增的重复DNA片段从染色体断裂下来 因无着丝粒随机释放至胞浆 呈环状 经染色后成一对连在一起的双点状结构 双微体 染色体重排主要是染色体易位和插入 常导致原癌基因易位至一个强大的启动子 增强子或转录调节元件附近 或形成融合基因 使原来无活性或低表达的基因激活变为高表达 细胞发生恶性转化 Ph染色体t 9q34 22q11 4 染色体重排 融合基因BCR ABL 基因突变 病毒诱导与启动子插入 基因扩增 染色体重排 异常蛋白 过量表达 细胞癌基因的激活机制 二 抑癌基因 tumorsuppressorgene 又称肿瘤抑制基因 是一类存在于正常细胞中 与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因 是保护性基因 在正常情况下可抑制细胞的增殖 等位基因同时失活才显现致癌作用 抑癌基因的概念是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的 抑癌基因 1986年首次发现了RB基因 目前已经发现了十几种肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的缺失或失活也导致肿瘤发生 抑癌基因 prb110的作用机制 1 RB基因 RB基因功能失活机制 突变 如大片段缺失 占视网膜母细胞瘤的30 此外还有剪接错误 点突变及启动子区域小的缺失 癌基因产物的结合 如SV40病毒大T抗原可以与prb110结合 从而促进细胞的增殖 2 p53基因 P53基因是涉及恶性肿瘤最多的一个基因 基因产物p53蛋白是一种肿瘤抑制物 四聚体结构 在50 左右的恶性肿瘤中存在变异 P53基因定位于17p13 1 长20kb 含有11个外显子 编码393氨基酸组成的蛋白质 分子量为53kD 野生型p53蛋白是一种核磷蛋白 作为转录因子激活一系列下游靶基因 如P21 BAX 等 的转录 阻止细胞从G1 S期 诱导细胞凋亡 保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等 P53基因功能失活机制 P53基因突变 导致p53蛋白功能丧失 MDM2癌基因的负调节 mdm2蛋白可与p53蛋白结合 抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解 p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用 如SV40大T抗原可以和p53蛋白结合 抑制其功能活性并促进其降解 原癌基因 获得功能突变抑癌基因 失去功能突变 三 肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因 也称为肿瘤转移促进基因 肿瘤转移抑制基因 也称为抗肿瘤转移基因 第三节肿瘤发生的遗传学说 一 肿瘤的单克隆起源假说 肿瘤细胞的克隆演进 肿瘤细胞的多克隆性 由于内外环境因素的影响 使同一肿瘤各细胞核型不完全相同 出现多克隆的异质性 同一肿瘤的细胞染色体常有相同特点 表明它们是同一突变细胞的克隆 众数 modalnumber 干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数 肿瘤细胞的单克隆性 女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 活性依赖的细胞染色验证 通过这种染色技术检测到 在一些女性恶性肿瘤的患者中 正常组织是有活性和失活的G6PD细胞的嵌合体 而肿瘤组织中的所有癌细胞都是失活X染色体的纯合体 表明他们是单一细胞起源 肿瘤的单克隆起源假说的证据 女性X连锁基因的分析 二 Knudson的二次突变假说 1971年AlfredKnudson在分析同一类癌症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时 提出二次突变假说 two hittheory 二次突变假说的观点 肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二次突变后的恶性转化结果 遗传性肿瘤 如RB 第一次突变发生于生殖细胞 并且传递给每一个体细胞 使其成为潜在的前癌细胞 第二次突变随机发生在体细胞中 二次突变的结果形成肿瘤 且具有家族性 多发性 双侧性和早发性的特点 对遗传性与非遗传性肿瘤的解释 非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变 而双侧视网膜细胞同时发生二次突变的可能性较小 因此具有迟发 散发 单发和单侧性等特点 三 多步骤损伤学说 multisteplesiontheory 多步骤遗传损伤学说的提出源自于美国麻省理工学院的Land等 1983 实验 多步骤损伤学说的观点 细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用 每个基因改变只完成癌变的其中一个步骤 另一些基因的变异最终完成癌变过程 由于各种原癌基因的量变和质变 造成细胞分裂与分化失控 通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞 肿瘤的