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糖尿病干预新概念 1 糖尿病 全球21世纪的流行病 ZimmetPetal DiabetMed 2003 20 693 702 25 039 759 10 419 788 38 244 216 1 11 759 13 626 9mi98 81 8156 191 18 235 997 2003年有1 89亿患者2025年预计患者人数将达3 24亿增长72 单位 百万 我国目前有4000万糖尿病患者2015年患病率超过10 患者数超过1亿目前每天新增病例3000人 2 ShawJE etal Diabetologia42 1050 1999ResnickHE etal DiabetesCare23 176 2000Barrett ConnerE etal DiabetesCare21 1236 1998GenuthS etal DiabetesCare 2003 26 11 3160 7 高血糖的诊断 IFH IsolatedFastingHyper glycemia CH I IFGIsolatedImpairedFastingGlucose IFG IGT IPHIsolatedPost ChallengeHyper glycemia IsolatedImpairedGlucoseTolerance FPG mmol L OGTT2小时血糖 mmol L 7 0 7 811 1 CombinedHyperglycemia I IGT 6 1 5 6 糖尿病前期 糖尿病 3 糖尿病起病 环境因素例如营养过剩肥胖体力活动不足 高胰岛素血症胰岛素抵抗HDL降低 遗传易感性 高血糖高血压 失明肾功能衰竭心肌梗塞卒中截肢 并发症 视网膜病变肾脏病变动脉粥样硬化神经病变 死亡 致残 2型糖尿病的自然病程 IGR 4 视网膜病变34 3 糖尿病肾病33 6 外周血管病变15 神经病变60 3 心脑血管病变59 后果 沈琴 贾伟平等 中华医学杂志 2006 86 1530中华糖尿病学分会慢性并发症调查组 中国医学科学院学报 2002 24 447 糖尿病的危害和后果 冠心病 中风肾衰失明截肢 5 UKPDS35 BMJ2000 321 405 412 UKPDS35HbA1c每降低1 的收益 6 血糖达标的共识 血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要DCCTKumamoto UKPDSUKPDS结束后的5年随访 EDIC目前的血糖控制状态与ADA IDF所设定的治疗目标差距甚大 7 国外医学 内分泌学分册 May2005 Vol25 3 174 8 中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观 HbA1c分布情况 6 5 7 5 49 9 7 5 38 6 6 5 11 5 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Individualsachievingtreatmentgoals HbA1c 6 5 Totalcholesterol 175mg dL Triglycerides 150mg dL SystolicBP 130mmHg DiastolicBP 80mmHg 15 72 46 72 58 相对于血脂 血压 血糖控制更不理想 GaedeP etal NEnglJMed2003 348 383 393 theSteno 2study 9 中国OHA治疗的现状 胰岛素治疗的倾向 OHA治疗 单药 两种药物联合应用 三种或以上药物联合 二种OHA控制血糖无效使用胰岛素 datafromTNS2006 其它 任何OHA联合应用无法控制血糖 使用胰岛素 23 50 27 0 20 40 60 80 100 Mono medication Twomedicationcombined Threeorabovemedicationcombinated 76 20 4 0 20 40 60 80 100 Others UseinsulinwhenanycombinedusageofOHAareineffectivetocontrol bloodglucose UseinsulinwhentwoOHAareineffectivetocontrolbloodglucose 10 对现有OHA治疗的反思 OHA单药治疗达标的障碍 症状缓解 达标药物疗效最大化的障碍 低血糖 耐受性 量效关系 血糖监测 单药治疗持续的时间 OHA联合治疗达标的障碍 开始太晚 OHA联用方案的合理性 机制互补性 疗效互补性 联用协同作用最大化的障碍 费用 不良反应 血糖监测 11 DiabetesResearchandClinicalPractice 2005 S22 S29 2型糖尿病的发病机理 胰岛素抵抗 基因 环境 高血糖 胰岛素缺乏 基因和环境因素引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷导致了高血糖 12 细胞功能减退是血糖异常的关键 EleuterioFerrannini MD impairedbeta cellfunction in66thADA 2006 不发生T2DM 细胞量 肥胖阶段 代偿成功 细胞凋亡增加 年 IGT 发生T2DM 10 20 30 40 50 60 70 50 100 150 13 中国T2DM理想的治疗模式 HbA1c 纠正胰岛素作用障碍 改善 细胞功能 14 针对不同人种T2DM糖尿病发病机制的治疗策略 非洲裔美国人 起始治疗的目标 改善胰岛素抵抗日裔 华裔美国人 起始治疗就需要针对 细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面 TorrensJI etal DiabetesCare 2004Feb 27 2 354 61 15 2型糖尿病的治疗要求 避免药物相互作用 改善胰岛素抵抗 药物安全性高 保护B细胞功能 以血糖控制为基础的多重危险因素干预 合理联合用药 提高依从性和耐受性 针对糖尿病病因 延缓糖尿病进展 降低并发症危险 16 传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟 即使加以治疗 在欧洲和美国仍分别有61 和63 的患者达不到推荐的HbA1c目标1 2 1 LieblA etal Diabetologia2002 45 S23 82 SaydahSH etal JAMA2004 291 335 423 CampbellIW BrJCardiol2000 7 625 31 AdaptedfromCampbell3 17 ADA EASD 2型糖尿病的治疗 18 DPP 平均空腹血糖变化 DPPresearchgroup NEnglJMed2002 346 393 403 DPP研究 安慰剂 二甲双胍 生活方式干预 100 105 110 115 0 1 2 3 4 随机化后时间 年 FPG mg dl 19 DPP 平均HbA1c变化 DPPresearchgroup NEnglJMed2002 346 393 403 DPP研究 20 DPPresearchgroup NEnglJMed2002 346 393 403 2小时血糖正常比例 DPP 每年随访2小时血糖正常的比例 DPP研究 21 22 23 24 25 26 一种OHA基础上加用基础胰岛素是最有效的 诊断 生活方式干预和二甲双胍治疗 HbA1c 7 NO YES 加用基础胰岛素b 疗效最佳 加磺脲类 比较经济 加格列酮类 无低血糖 HbA1c 7 HbA1c 7 HbA1c 7 NO YES NO YES NO YES STEP1 STEP2 OR OR AdaptedfromNathanDM etal Diabetologia2006 49 1711 21 STEP2 二甲双胍之后可选择以下药物 基础胰岛素 SUs或TZDs根据HbA1c水平选择药物种类 若HbA1c水平 8 5 则应选择基础胰岛素治疗2 3个月后 如果HbA1c仍 7 则进入第三阶段治疗 27 通常各阶段都需要胰岛素治疗 诊断 生活方式干预和二甲双胍治疗 HbA1c 7 NO YES 加基础胰岛素 疗效最佳 加磺脲类 比较经济 加格列酮类 无低血糖 HbA1c 7 HbA1c 7 HbA1c 7 NO YES NO YES NO YES 加格列酮类 胰岛素强化 加基础胰岛素 加磺脲类 HbA1c 7 HbA1c 7 NO YES NO YES 胰岛素强化治疗 二甲双胍 格列酮类 加基础胰岛素或胰岛素强化 STEP1 STEP2 STEP3 OR OR AdaptedfromNathanDM etal Diabetologia2006 49 1711 21 CheckHbA1cevery3monthsuntilHbA1cis 7 andthenatleastonceevery6months 28 权威指南推荐的血糖控制目标 1 卫生部疾病控制司 中华医学会糖尿病学分会 中国糖尿病防治指南2004 2 AmericanDiabetesAssociation StandardsofMedicalCareinDiabetes 20073 IDFWestPacific Type2diabetes practicaltargetsandtreatments Fourthedition 各权威指南均明确了以 空腹血糖 餐后血糖和A1C 作为血糖控制目标 29 HbA1c控制要求越高 餐后血糖越重要 黑色 空腹血糖的贡献率 白色 餐后血糖的贡献率 50 线 Monnieretal DiabetesCare2003 26 881 885 考察空腹和餐后血糖对HbA1c的贡献 30 空腹高血糖 全天血糖控制不佳的重要原因 时间 h 血浆葡萄糖 mg dL 正常人 2型糖尿病患者 PolonskyKS etal NEnglJMed 1988May12 318 19 1231 9 空腹血糖升高 餐后血糖 水涨船高 进餐 进餐 进餐 血浆葡萄糖 mmol L 20 15 10 5 31 控制空腹血糖 有效降低24小时的血糖 降低空腹血糖的同时降低餐后血糖 血浆葡萄糖 mg dL 血浆葡萄糖 mmol L AdaptedfromPolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 200 100 时间 h 400 300 0 6 6 10 14 18 22 2 糖尿病 治疗后 正常人 进餐 进餐 进餐 20 15 10 5 0 32 ADA EASD 2型糖尿病的治疗 33 糖尿病诊治现状 早期治疗刻不容缓 已诊断的2型糖尿病仅50 开始治疗有50 的患者未能得到诊断IGT患病率与糖尿病患病率相当冠心病患者中有70 有高血糖状态 多数并未诊断 更未治疗 34 早期干预 早期联合干预获得良好收益的原因 35 代谢的记忆效应 学说 36 UKPDS结束后为期5年随访 所有存活的患者在UKPDS结束后即进入历时5年的随访 1997 2002年 UKPDS研究中强化血糖干预组患者的平均HbA1c水平在试验结束后第三年时上升达到与常规治疗组相当 无显著差别 BasedonSpeechofRHolmanatthe18thIDFinParis 37 经过为期5年的随访 此前强化血糖治疗组的患者并发症风险仍然低于常规治疗组强化血糖治疗的收益长期存在 UKPDS结束后为期5年随访 BasedonSpeechofRHolmanatthe18thIDFinParis 38 DCCT EDIC 强化和常规控制组的血糖变化 与常规治疗组相比 p 001 p 05 DCCT EDICResearchGroup NEnglJMed2003 348 2294 2303 39 EDIC 第4年视网膜病变发生率 0 10 20 30 40 50 60 DCCT结束时 EDIC随访4年 常规治疗组 N 603 强化治疗组 n 605 P 0 001 P 0 001 Risk 76 Risk 75 患者 NewEnglJMed 2000 342 381 389 40 3个步骤持续控制血糖 AdaptedfromNathanDM etal Diabetologia2006 49 1711 21 更有效 更快速的解决方案 生活干预 HbA1c 1 2 二甲双胍 HbA1c 1 5 STEP1启动治疗 STEP22 3月后选择加用一种制剂 STEP3调整治疗 基础胰岛素最有效 HbA1c 1 5 2 5 SUs HbA1c 1 5 TZDs HbA1c 0 5 1 4 开始强化胰岛素治疗如果成本 效益加用第三种口服药物 T2DM是一种伴随着血糖恶化而不断进展的疾病加用药物是通用的法则 是为了实现治疗达标 41 指南 治疗的预警 缩短改变治疗方案的期限达到和维持正常的血糖目标尽快加用药物 或转换为新的治疗方法 只要HbA1c 7 STEP1 生活干预 二甲双胍STEP2 加用药物 基础胰岛素 磺脲类药物或噻唑烷二酮类药物STEP3 强化治疗 NathanDM etal Diabetologia2006 49 1711 21 为未达标的患者及时启动基础胰岛素治疗 42 建立有效的糖尿病管理体系一级预防 社区 保健中心 体检中心二级预防 等级医院内分泌科三级预防 内分泌科与相关专科引入慢病临床路径概念尽可能消除医院之间 医生之间的医疗决策的差异性 有利于医疗资源的科学合理配置促进临床决策的科学研究 43 44 内