糖尿病诊治 ppt课件.ppt

糖尿病的诊治 1 主要内容 糖尿病的诊断标准 治疗原则常见降糖药物 口服 胰岛素 糖尿病的常见并发症 控制标准 2 糖尿病流行病学 中国的糖尿病发病率调查显示1980年为0 9 1995年为3 09 2007年为9 7 推算我国20岁以上糖尿病人群为9240万 成为全球第一 3 4 诊断标准 糖尿病症状 静脉血浆葡萄糖水平随机血糖 11 1mmol L空腹血糖 7 0mmol L葡萄糖负荷后2小时血糖 11 1mmol L无糖尿病症状 需改日重复检查 5 6 OGTT 7 IGT IFG IGR胰岛素峰值5 10倍 2 6 24 9uU ml C肽峰值4 5倍 0 78 1 89ng ml 8 各指南推荐的血糖控制标准 9 2型糖尿病患者个体化治疗策略 严格的血糖控制适应人群 糖尿病病程短 预期寿命较长 无严重心血管病的患者控制目标 HbA1c 7 如果无明显低血糖发生 可以控制更加严格相对宽松的血糖控制适应人群 严重低血糖发生史 预期寿命有限 严重的微血管或大血管并发症 合并多种疾病 糖尿病病程长控制目标 比HbA1c 7 较宽松的血糖控制目标特殊人群的血糖控制老年糖尿病患者 StandardsofMedicalCareinDiabetes 2009 ADA DiabetesCarevol 33no Supplement1 S13 S61StandardsofMedicalCareinDiabetes 2010 ADA DiabetesCarevol 33no Supplement1 S11 S61 10 教育 动力 监测 关键 用药 必要 运动 辅助 饮食 基石 五驾马车 步调一致 才能胜利 11 肠促胰岛素类似物 GLP 1 DPP IV 口服降糖药分类 非磺脲类促泌剂 磺脲类促泌剂 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 12 13 抗糖尿病药物分类及作用途径 血糖 食物 SGLT2 钠依赖性葡萄糖转运蛋白2 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 DPP 4 二肽基肽酶 IV 14 磺脲类药物 作用机制 磺脲类药物与胰岛B细胞膜的药物受体结合 促使胰岛素分泌 此外 磺脲类药物尚可改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性 15 16 磺脲类药物 适应症在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者胰腺 细胞仍旧有功能 胰腺仍能分泌足够的胰岛素新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者 并且对饮食治疗掌握较好的患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受 磺脲类药物 不良反应低血糖胃肠道反应小肝肾功能不全的病人慎用少数病人发生皮疹 多形性红斑水肿 17 磺脲类药物 禁忌症 1型糖尿病或糖尿病急性并发症使用口服降糖药 血糖控制不满意者合并感染 创伤或大手术妊娠或哺乳的妇女磺脲类药物过敏者有严重的并发症或肝肾功能不全者 18 19 作用机制 改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性减少肠道葡萄糖吸收 抑制肝脏糖原异生 增加外周组织无氧酵解 双胍类药物 双胍类药物 适应证 T2DM 肥胖 T1DM血糖波动大者不良反应 胃肠反应 恶心 呕吐 厌食 腹泻等 乳酸性酸中毒 体重降低 消瘦 长期阻碍机体对葡萄糖的吸收 可导致过度消瘦 20 双胍类药物 禁忌症 急性并发症 急性感染及心 肺等缺氧性疾病孕妇及哺乳期肾脏疾病乳酸排泄减少肝病乳酸代谢减少酗酒可使肝脏代谢乳酸的能力降低 21 噻唑烷二酮类 作用机制激活PPAR 受体 肝脏 脂肪和肌肉 诱导脂肪生成酶和糖代谢调节相关蛋白的表达 调控脂肪细胞分化 脂代谢稳定和胰岛素作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 22 23 不良反应主要副作用是水肿 体重增加心肝功能不全者禁用育龄期妇女注意避孕低血糖较少发生贫血与红细胞减少严重骨质疏松 骨折 噻唑烷二酮类 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制 葡萄糖苷酶抑制剂可竟争性和可逆性地抑制肠系膜刷状缘 葡萄糖苷酶 阻断淀粉和低聚糖1 4 糖苷键的裂解 单糖和形成速度减慢 从而明显延缓碳水化合物在消化道的吸收速度 降低餐后血糖升高幅度 24 葡萄糖苷酶抑制剂 适应症以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 25 葡萄糖苷酶抑制剂 不良反应消化道反应 结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 排气增多偶有腹泻 腹痛 26 格列奈类 作用机制 本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖 具有吸收快 起效快和作用时间短的特点 27 格列奈类 不良反应低血糖和体重增加 但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻 28 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 作用机制 通过抑制DPP 4而减少GLP 1在体内的失活 增加GLP 1在体内的水平 GLP 1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素的分泌 29 肠促胰岛激素简史 DPP 4 dipeptidylpeptidase 4 GLP 1 glucagon likepeptide 1GLP 1 glucagon likepeptide 1 GIP glucose dependentinsulinotropicpeptide 1 CreutzfeldtW RegulPept 2005 128 87 91 2 BaylissWMetal JPhysiol 1902 28 325 353 3 LaBarreJ BullAcadRMedBelg 1932 120 620 634 4 McIntyreNetal Lancet 1964 41 20 21 5 ElrickHetal JClinEndocr 1964 24 1076 1082 6 Hopsu HavuVK GlennerGG Histochemie 1966 7 3 197 201 7 NauckMetal Diabetologia 1986 29 46 52 8 KreymannBetal Lancet 1987 2 1300 1304 9 KiefferTJetal Endocrinology 1995 136 3585 3596 10 DeaconCFetal JClinEndocrinolMetab 1995 80 952 957 1902 首次观察到肠道对胰腺分泌的影响1 2 1932 首次确定肠促胰岛素3 1964 证实肠促胰岛素效应1 4 5 1966 首次描述DPP 46 1973 GIP被鉴定为一种人类肠促胰岛素1 1986 证实了肠促胰岛素在2型糖尿病患者中的作用7 1987 GLP 1被鉴定为一种人类肠促胰岛素8 1995 DPP 4被鉴定为一种灭活GIP和GLP 1的酶9 10 30 肠促胰素 GLP 1和GIP 31 4 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 a仅在药理学水平的GLP 1时才出现该作用 1 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 2 MeierJJetal BestPractResClinEndocrinolMetab 2004 18 587 606 肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用 GLP 1由回肠和结肠的L细胞释放1 2以葡萄糖依赖性的方式刺激 细胞释放胰岛素1以葡萄糖依赖性的方式抑制 细胞分泌胰高血糖素1抑制胃排空a 1 2减少食物摄入从而降低体重a 2 GIP由十二指肠K细胞释放1 2以葡萄糖依赖性的方式刺激 细胞释放胰岛素1不影响胃排空2对饱腹感或体重无显著的影响2 32 5 DPP 4 二肽基肽酶 4 DPP 4 参与GLP 1和GIP的灭活 细胞表面丝氨酸二肽酶GLP 1 GIP和PYY是被证实的人类体内的底物 广泛表达于肠 肾 肝 胰 血管内皮 以可溶性形式进入循环CD26 活化的T细胞的标志物 有活性的GIP有活性的GLP 1 失活的GIP失活的GLP 1 t1 2 分钟 DPP4 DeaconCFetal Diabetes1995 44 1126 1131 DPP蛋白酶家族成员时间 分钟 33 葡萄糖依赖性降低自 细 胞释放的胰高血糖素肝糖的生成 葡萄糖依赖性增加自 细胞 释放的胰岛素外周葡萄糖的摄取 DPP 4 二肽基肽酶 4 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 GLP 1 胰高血糖素样肽 1 a肠促胰岛素GLP 1和GIP全天都由肠释放 并且餐后它们的水平升高 1 KiefferTJetal EndocrRev 1999 20 6 876 913 2 Ahr nB CurrDiabRep 2003 3 5 365 372 3 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 10 2929 2940 4 HolstJJ DiabetesMetabResRev 2002 18 6 430 441 抑制DPP 4能增加活性的肠促胰岛激素的浓度 改善血糖控制由肠道释放的有活性的肠促胰岛素a DDP 4抑制剂通过增加有活性的肠促胰岛素的水平和延长它的作用时间 以葡萄糖依赖性的方式增加胰岛素的释放和降 低循环中胰高血糖素的水平空腹和餐后状态下的血糖 DPP 4酶 无活性的GLP 1和GIP X DPP 4抑制剂 GLP 1 GIP 34 U mL pg mL mmol L 8 DPP 4 二肽基肽酶 4 HermanGAetal JClinEndocrinolMetab 2006 91 11 4612 4619 抑制DPP 4能增加胰岛素 减少胰高血糖素 并降低葡萄糖负荷后的血糖在2型糖尿病患者进行的交叉单次给药研究 3 4 3 4 10 20 30 40 605550 65 70 075 两个剂量与安慰剂的AUC相比P 0 05012 时间 h 胰岛素 两个剂量与安慰剂的AUC相比P 0 05012胰高血糖素 葡萄糖 0 1 6 两个剂量与安慰剂的AUC相比P 0 0012345时间 h 6 7 8 9 15 513 311 1 17 8 给药 葡萄糖负荷 给药 葡萄糖负荷 22 14 26 安慰剂 西格列汀25mg西格列汀200mg 35 44 总结和结论抑制DPP 4增加有活性的肠促胰岛素的浓度 从而以葡萄糖依赖性的方式增加胰岛素释放和降低胰高血糖素水平高选择性DPP 4抑制剂临床前研究未发现毒性反应DPP 4抑制剂单药治疗和与二甲双胍 SU TZD或胰岛素联合治疗能显著降低血糖DPP 4抑制剂普遍耐受性良好 仍然需要对其长期安全性予以持续关注DPP 4抑制剂对DPP 4效应选择性和PK PD特点表现存在差异 与其疗效差异和长期安全性的关系未知西格列汀具有良好的PK PD 有效性和安全性特点 为临床治疗的良好选择 DPP 4 二肽基肽酶 4 PK 药代动力学 PD 药效学 36 37 38 中国2型糖尿病防治指南 39 胰岛素治疗 胰岛素的分类胰岛素的临床应用 40 药用胰岛素的发展史 41 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S S S 42 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素耐药血糖不稳定注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿 水钠潴留 80年代人类基因重组技术出现 制造出大量高纯度的合成人胰岛素 动物胰岛素时代因此结束 43 目前常用的人胰岛素制剂 餐时短效人胰岛素 例如诺和灵 R 基础中长效人胰岛素 例如诺和灵 N 预混制剂 基础 餐时 例如诺和灵 30R 50R 44 45 短效人胰岛素 中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射 肌肉注射 静脉点滴特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 1至3小时作用维持时间 8小时 46 中效人胰岛素 低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 1 5小时最大作用时间 4至12小时作用维持时间 24小时 47 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时 48 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时 49 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢 较长的作用时间 注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险 50 中效人胰岛素的缺陷 中效胰岛素为结晶体 注射前需要重悬 吸收不稳定有峰值 易发生低血糖 51 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合低血糖 52 胰岛素治疗的不良反应 低血糖水肿 4 6周 眼屈光不正体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏 53 54 55 56 57 58 胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃 59 Pro Asp 诺和锐 60 BrangeJ etal DiabetesCare 1990 13 923 954 皮下组织 峰时 40 50min 峰时 80 120min 常规人胰岛素 门冬胰岛素 诺和锐 毛细血管膜 门冬胰岛素的解聚和吸收 61 诺和锐 更好地模拟餐时胰岛素分泌 0 10 20 30 40 50 60 70 胰岛素 mU l 正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素 NPH进餐 Timeofday 晚餐 NPH 早餐 午餐 62 长效胰岛素类似物 地特胰岛素 Detemir 来得时 Glargine 63 胰岛素补充治疗 主要针对2型糖尿病患者 在口服药的基础上 加用胰岛素治疗控制血糖 64 胰岛素起始方案 65 胰岛素补充治疗 1 口服药 基础胰岛素 初始剂量0 2u kg 检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量 每次增减2 4u目标 控制空腹血糖在4 8mmol L如控制不佳 改为每日2次胰岛素注射强调个体化 2型糖尿病实用目标和治疗 亚太地区2型糖尿病政策组 66 胰岛素补充治疗 2 口服药 预混胰岛素 当基础胰岛素剂量大于20U 通常选用预混胰岛素 预混胰岛素可为人胰岛素30R或50R或预混胰岛素类似物 预混胰岛素早晚餐前两次注射 初始剂量多为根据临床经验 67 胰岛素治疗方案 1 诺和灵R 瓶装 笔芯 诺和灵N 瓶装 笔芯 诺和灵R早餐前30分钟诺和灵R午餐前30分钟诺和灵R晚餐前30分钟诺和灵N睡前注射 每天总剂量减去诺和灵N量作为100 来分配早餐前 午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数 基础 餐前加強疗法 每日注射4次 68 胰岛素治疗方案 2 预混型人胰岛素 30或50每日注射两次 诺和