血管内皮生长因子及胰岛素样生长因子1在早产儿视网膜病变中的作用.docx

590垦匪l型堂苤查!q!堡生!旦筮!鲞筮!翅!坐!幽i塑：堕!垒：y鱼!：垒!，堕!：鱼综述血管内皮生长因子及胰岛素样生长因子一1 在早产儿视网膜病变中的作用韩永亮(综述) 茅双根(审校)【摘要】早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，rop)多发生于早产儿尤其是极低出生体重 儿，是导致儿童视力下降甚至失明的重要原因。视网膜新生血管形成是其主要的病理特点，血管内皮生长 因子(vascular endothelial growth factor，vegf)及胰岛素样生长因子一1(insulin like growth factor1，igf一1) 通过控制血管内皮细胞增殖，在新生血管形成中起到了关键作用。近年来临床研究表明，玻璃体内注射 vegf抑制剂及生后早期提高早产儿血清igfl水平是防治rop的有效方法。该文以国内外相关研究为 背景，综述vegf及igf一1在早产儿视网膜病变发病过程中的作用，以及针对其作用机制而采取的防治方 法。【关键词】早产儿视网膜病变；血管内皮生长因子；胰岛素样生长因子1；发病机制roles of vascular endothelial growth factor and insulin-like growth factor1 in retinopathy of prematurityhan yongliang，mao shuanggendepartment ofpediatrics，yijishan hospital of wannan medical collegewhhu 241000，china【abstract】 retinopathy of prematurity(rop)occurs in the premature infant especially very low birth weight infantsit is an important reason which cause vision loss in childrenthe main pathological feature ofrop is retinal neovascularizationvascular endothelial growth factor(gf)and insulin1ike growth factor1(igf一1)play a vital role in neovascularization by controlling tlle proliferation of vascular endothelial cellsin recent years many clinical studies have shown that intravitreal injection of antivegf and increasing serum igf1 level of premature infants in early time is an effective method to prevent roptms articleaccording to the background of domestic and foreign relevant researchesreviews roles of vegf and igf1 in rop【key words】retinopathy of prematurity：vascular endothelial growth factor；insulinlike growth factor1；pathogenesis1940年以前，早产儿视网膜病变(retinopathy of 低下，故未引起人们重视。1942年美国科学家terry prematurity，rop)因早产儿及低出生体重儿生存率报道了首例rop，当时称为晶状体后纤维增生症 (retrolental fibroplasias，rlf)，直至1984年才正式命名为rop。rop发生与胎龄、出生体重、氧疗、doi：103760cmajissn16734408201406005异常出生史、孕母疾病、营养缺乏等因素有关。有相作者单位：241000芜湖，皖南医学院弋矶山医院儿科关研究表明出生体重越低，胎龄越小，rop发病率73王晓凤，刘颖，刘敬，等孕鼠补充牛磺酸对宫内生长受限胎鼠脑pediatr res，1998，44(2)：233-238 组织ras同源基因一rho相关卷曲螺旋蛋白激酶通路关键信号分79aversa s，pellegrino s，barberi i，et a1potential utility of melatonin 子表达的影响j中华实用儿科临床杂志，2013，28(8)：617as an antioxidant during pregnancy and in the perinatal periodjj620 matem fetal neonatal med，2012，25(3)：207-221 74shivananjappa mvl，muralidharataufine attenuates maternal and 80suge r，hosoe n，fumbe m，et a1specific timing of taurine suppleembryonic oxidative stress in a streptozotocindiabetic rat modeljmentation affects learning ability in micejlife sci，2007，8 1reprod biomed online，2012，24(5)：558-566(15)：1228-123475tappaz mltaurine biosynthetic enzymes and taufine transporter： 81oja ss，saransaari ptaufine and epilepsyjepilepsy res，2013，molecular identificafion and regulationsjneurochem res，2004， 104(3)：187-19429(1)：83-96 82ozan g，turkozkan n，bircan fs，et a1effect of taufine on brain 8一76jansson tfidtlino acid transporters in the human placentajpediatr hydroxydeoxyguanosine and 3-nitrotymsine levels in endotoxemiares，2001，49(2)：141147 【j jinflammation，2012，35(2)：665-67077 ramamoorthy s，leibach fh，mahesh vb。et a1functional charac 83santora a，neuwirth ls，lamoreanx wj，et a1the effects of chron terization and chromosomal localization of a cloned taurine transport ic taudne supplementation on motor learningjadv exp med bi er from human placentajbiochem j，1994，300(pt 3)：893-900 ol，2013，775：17718578norberg s，powell tl，jansson tintrauterine growth restriction is as (收稿日期：20131216)sociated wi山a reduced activity of placental taurine transportersj 1(本文编辑：高飞)万方数据国匪l叠堂苤查!兰生!旦筮!鲞筮!魍坐!塑坐坐，丛!：!：!：盟!：鱼越高j。近年来，有关rop各种细胞因子的作用机 于足月儿，第5周二者水平相似，吸氧及rop组生 制成为新生儿学的研究热点，其中对血管内皮生长因 后第1、3周血清vegf水平明显高于未吸氧及非 子(vascular endothelial growth factor，vegf)和胰 rop组。kwinta等m1证实rop患儿生后4周以内血 岛素样生长因子1(insulin like growth factor一1，igf一 清vegf水平高于非rop患儿，vegf水平与胎龄、1)的相关研究已取得了进展，为临床预防、治疗 日龄及吸氧有密切关系，并随着日龄的增加而逐渐降 rop提供了理论依据。 低。多个研究表明rop发生率与血清vegf浓度有1rop的病变过程 密切关系曲j。harmett驯指出，vegf可以同时使 正常情况下，视网膜血管化过程是由后极部向周视网膜及玻璃体大量异常新生血管生成，这可能是导 边部发育，胎龄16周时视网膜血管即由视盘开始沿致患儿失明的重要因素。vegf在新生血管生成过程 视网膜表面向周边部延伸，32周时至鼻侧锯齿缘， 中起中心调控作用，视网膜正常血管化过程中需要40周时达颞侧锯齿缘并且完全血管化。然而早产儿 vegf的参与，其正常表达可促使血管生长至缺氧区 出生时，其视网膜血管尚未完全血管化，易受到损害及无血管区。任何干扰vegf正常表达的因素均可 而导致生长停止。目前认为rop发生存在两个阶段， 破坏视网膜正常血管化，vegf过度表达后可促使新 第一阶段：主要以血管缺如为特点，早产打断了视网 生血管大量生成，这可能会引起视网膜功能破坏。 膜血管正常发育过程，导致视网膜无血管区形成。早 zhang等川做出了进一步的解释，早产儿出生时大 产儿出生时多伴有肺泡表面活性物质分泌不足，血氧 多由于肺部发育不成熟而需要吸氧，高氧环境可抑制饱和度较低，出生时即需要吸氧，高浓度氧可产生氧 视网膜血管内vegf mrna表达，使vegf生成减自由基导致血管内皮细胞凋亡，使视网膜血管生长减 少，停止吸氧后，高氧环境解除，造成视网膜血管相 慢或停滞，第一阶段多发生于出生开始至胎龄30 对性缺氧，刺激生长因子分泌，从而引起vegf生32周。第二阶段：低氧诱导的视网膜血管增殖为特 成增加。妊娠后期胎儿组织器官处于快速发育阶段，征，视网膜无血管区相对缺氧导致了生长因子增加， 需要维持vegf处于较高水平，这可能是早产儿血 vegf等诱导新生血管形成。新生血管由视网膜内向 清vegf水平较足月儿高的原因，随着发育的不断 表面生长，同时伴有纤维组织增生形成纤维膜，膜的 完善，vegf水平也逐渐降低。以上研究表明，在 收缩牵拉导致视网膜损伤甚至脱离旧1。 rop的发生过程中vegf起到重要作用。2 vegf及igf-1与rop的发病机制22igfl在rop发病机制中的作用1957年 rop的发生机制目前存在三种学说：细胞因子 salmon和daughaday在研究生长激素的过程中发现 学说、氧自由基学说及梭形细胞学说，其中有关细胞 一种新的细胞因子，该物质具有胰岛素样活性及生长 因子学说的报道及研究最为学者们所关注。多种细胞 刺激作用，1978年人们对其进行了纯化并发现其结 因子参与了rop的发病过程，当促血管生成因子与 构与胰岛素原相似，后来命名为igf一1。igfl是由 血管生成抑制因子之间平衡被打破，促血管生成因子70个氨基酸组成的单链碱性蛋白，在婴儿的生长和 占优势时则会导致新生血管生成。vegf及igf一1是在成人体内持续进行合成代谢作用上具有重要意义。 重要的促血管生成因子，在rop发病的不同阶段其 胎儿血清中的igf1浓度随胎龄的增加而增加，而且 浓度及作用机制均不相同，第一阶段表现为vegf 与胎儿大小也有关系2|。妊娠晚期igf一1水平升高 及igf1下调，第二阶段则出现vegf反跳性 明显，早产儿在宫外环境生长，与同龄的正常的宫内 增加3|。 胎儿相比，缺少母体来源的igf一1，所以血清中igf一21vegf在rop发病机制中的作用1989年美国 1水平较低，当发生缺氧、酸中毒及营养不良时早产 生物科技公司科学家在牛垂体星状细胞培养液中分离 儿血清igf1水平将更低3|。igf-l对身体发育非常 出一种糖蛋白，该物质具有促进血管内皮细胞生长及重要，对视网膜和脑发育尤其重要。igf一1基因敲除 诱导新生血管形成作用，后来被命名为血管内皮生长 小鼠与正常小鼠相比，其视网膜血管生长更加缓慢， 因子。shibuyal4 o进一步研究后指出，vegf属于血 这与在患有rop的早产儿所见到的极其相似4|。在 小板源性生长因子家族，具有二聚体糖蛋白的结构和 rop的小鼠模型中，igf一1受体拮抗剂可以抑制视网 功能，包含5个等型体，可特异地促进血管内皮细胞 膜新生血管，这是igf一1在rop增殖期的小鼠模型 生长及诱导新生血管形成。杜鹃等o对184例新生儿 中起重要作用的证明5|。igf-1可以通过调节内皮祖 分别于生后第1、3及5周进行血清vegf水平监测， 细胞来控制血管内皮细胞的生成进而影响新生血管的 发现生后第1及第3周早产儿血清vegf水平明显高 生成6。cekmez等刊研究发现，igf-i的脐血浓度万方数据垦匿k型生苤查垫!兰生!旦箜!鲞筮!塑丛!墼些塑：堕!垫!兰：!：!：型!：鱼在rop组明显低于正常对照组。machalifiska等h副对 明显眼部毒性反应。重组人血管内皮抑素是一种多靶75例新生儿外周血igf一1浓度进行了连续10周的检 点抑制血管生成因子，对vegf具有特异性抑制作 测，发现血清igf一1水平rop组低于非rop组，早 用。zhang等1在高氧诱导视网膜病变模型鼠玻璃 产儿组低于足月儿组。rop早期由于igfi水平不足 体内注射重组人血管内皮抑素后发现，用药组视网膜 导致血管生长抑制，引起视网膜血管发育受阻边缘区 及脉络膜新生血管得到了有效抑制，这一研究为临床血管缺如，这在rop的发病机制中起到重要作用。 治疗开辟了新思路。以上研究说明vegf对rop的 早产儿长期的低igf一1水平是rop的一个危险因素， 防治具有重要意义。 因为rop就是由于生后视网膜的不正常发育引起的。32igf1与rop的防治既往研究已证实igf1 低igf一1水平与血管丧失有关，而且有害，因为这促 在视网膜新生血管形成中具有重要作用，早产儿血浆 使了在发病第一阶段早期发生血管变性，为接下来的 igf一1水平与rop发病率密切相关。在受孕后30 低氧导致增殖性视网膜病变提供了条件。igf1的缺 33周，如平均igf一1水平非常低，会出现严重的 失抑制了血管生长，眼球发育时需氧增加，引起组织 rop，igf一1平均浓度每增加5斗gl，发生增殖性 相对性缺氧，通过信号刺激vegf增多，导致新生 rop的危险性就降低45125f。p6rezmufiuzuri等心6j 血管生成增加导致视网膜增殖性病变9|。早产儿出 提出，血清igf一1对早产儿视网膜病变的预测有重要 生后igf一1水平低下，这将影响视网膜血管的正常发 作用，在产后第3周测定血清igf一1，如小于30 mg! 育，低水平的igf-1持续时间愈长血管生成愈少，视 l对rop的诊断有90的敏感性。can等旧刊进行了 网膜的缺氧程度愈重和缺氧诱导的血管增殖因子水平 一项前瞻性、随机对照临床实验，研究发现早产儿早 愈高，后期疾病病情愈严重。 期进行肠外营养可使rop的发生率降低，同时发现3vegf与igf-1在rop防治中的作用其血浆中igf-1及胰岛素样生长因子结合蛋白-3(in 随着rop发病率的增加，rop的防治也逐渐引sulin-like growth factor binding protein 3，igfbp一3)起重视，规范吸氧、早期筛查等对预防rop起到重水平明显升高。hansenpupp等旧副对218例胎龄小于 要作用。rop的手术治疗主要有冷冻治疗、激光光29周的早产儿进行了回顾性分析，结果发现有早期 凝术等，但手术治疗需在全身麻醉下进行，风险高，输注新鲜冷冻血浆史的早产儿其发生rop的风险明 操作复杂，并发症多，经济代价高，不易推广应用。显降低，可能原因为新鲜冷冻血浆来源于成年捐赠 近年来，随着对rop发病机制的研究不断深人，在细胞因子水平上防治rop成为新的思路。者，其中igf一1及igfbp3有着较高的含量。ley31抗vegf治疗与roprop的第二阶段以缺氧 等嵋引证实静脉输注igf1是安全、可耐受的，5例平导致的血管增殖为特征，是引起视力下降及致盲的关均胎龄约27周的早产儿，24 h连续输注75100 tzg键阶段，如果抑制第二阶段的异常血管快速增殖，控kg重组人igf-1，未出现低血糖及其他不良反应。综制视网膜血管化就可以防止视网膜脱落的发生拉0。 合上述研究，说明血清igf一1水平上升具有降低ropvegf是rop第二阶段的关键因子，视网膜新生血 发生率的作用。当然，目前仍需更多的临床研究来确 管的形成需要vegf的参与，该因子的抑制剂能够 定其治疗rop的疗效及安全性。 抑制血管增殖。抗vegf治疗现已用于成人黄斑变4结语性、糖尿病视网膜病变等血管增殖性视网膜疾病，由vegf和igf1是rop发病机制中两个关键的此推断抗vegf的治疗方法对防治rop亦可能有效。细胞因子，对此进一步的认识和理解将为治疗rop kimoto和kubota旧证实，在rop的鼠模型玻璃体提供新思路。rop第二阶段的新生血管增殖可以致内注射抗vegf药物可显著减少新生血管数量，在 盲，理想地控制病理性血管形成可以减少rop的发早产儿中应用抗vegf药物，可降低rop的发生率。病可能，把握好干预时机至关重要，出生后早期抑制 贝伐单抗作为一种重组抗vegf单克隆抗体药物，vegf及补充igf一1可使血管得到正常发育以达到防多用于肿瘤方面疾病的治疗，其主要机制可能是阻止治疾病的目标。目前玻璃体内注射vegf抑制剂已vegf与血管内皮细胞受体的结合，抑制vegf生物 成为控制严重rop的重要方法，而提高igf1水平 学活性，从而阻碍了新生血管的形成心2|。nonobe 对rop的治疗作用尚需进一步临床研究验证，希望 等2纠在7例rop四期及3例rop五期患儿玻璃体腔 今后可以通过对rop发病机制及病理生理过程中更 内注射贝伐单抗，发现房水及玻璃体内vegf水平 多的相关细胞因子的研究为临床预防治疗rop提供 显著降低，rop的发展得到有效抑制，且没有出现 新的理论依据。万方数据国匠l型堂盘查!q!垒笙!旦筮堡!鲞筮!翅丛!堕!i塑：堕!垫!：!：!：盟!：鱼593ization in the retina：results from transgenic micejinvest ophthal参考文献mol vis sci，2007，48(8)：3480-348916kielczewski几，jarajapu yp，mcfarland el，et a1insulin-like growth1李颖洁，刘维锋，肖国蓓，等早产儿视网膜病变筛查的初步分析factor binding protein-3 mediates vascular repair by enhancing nitricj中华眼底病杂志，2014，30(1)：88-90oxide generationjcirc res，2009，105(9)：897-905 2陈有信，张承芳，刘亮视网膜血管性疾病m北京：科学出版17cekmez f，canpolat fe，(：etinkaya m，et a1igfi and visfatin levels社，2011：116117in retinopathy of prematurityjj pediatr ophthalmol strabismus，1 3 j leske da，wu j，fautsch mp，et a1the role of vegf and igf-1 in2012，49(2)：120-124a hypercarbic oxygen-induced retinopathy rat model of ropjmol1 8machalifiska a，modrzejewska m，dziedziejko v，et a1evaluation ofvis，2004，10：43-50vegf and igf一1 plasma levels in preterm infantspotential corre4shibuya mvascular endothelial growth factor(vegf)and its receplation with retinopathy of prematurity，clinical implicationsjklin tor(vegfr)signaling in angiogenesis：a crucial target for antiandoczna，2009，111(1012)：302-306proangiogenic therapiesjgenes cancer，201 1，2(12)：1097一i9leske da，wu j，mookadam m，et a1the relationship of retinal1105vegf and retinal igf1 mrna with neovascularization in an acido5杜鹃，陈超，石文静不同胎龄新生儿血清血管内皮生长因子水平sisinduced model of retinopathy of prematurityjcurr eye res，变化及与早产儿视网膜病变的关系j中华医学杂志，2010，902006，31(2)：163169 (28)：1982198520henaineberra a，garciaaguirre g，quiroz-mercado h，et a1retinal6kwinta p，bikmultanowski m，mitkowska z，et a1the clinical rolefluorescein angiographic changes following intravitreal anti-vegfof vascular endothelial growth factor(vegf)system in the pathogentherapyjj aapos，2014，18(2)：120123esis of retinopathy of prematurityjgraefes arch clin exp oph一21kimoto k，kubota tantivegf agents for ocular angiogenesis山almol，2008，246(10)：14671475and vascular permeabilityjj ophthalmol，2012，2012：8521837oberachervelten im，helbig hvegf antibodies as therapy for reti22yu cq，zhang m，marls ki，et a1vascular endothelial growth factor nopathy ofprematurityjklin monbl augenheilkd，2010，227(9)：mediates comeal nerve repairjinvest ophthalmol vis sci，2008，694-70049(9)：387038788quinn ge，gilbert c，darlow ba，et a1retinopathy of prematurity：23nonobe ni，kachi s，kondo m，et a1concentration of vascular endoan epidemic in the makingjchin med j(en91)，2010，123(20)：thelial growth factor in aqueous humor of eyes with advanced retinop2929-2937athy of prematurity before and after intravitreal injection of bevaci9kim wt，suh esretinal protective effects of resveratrol via moduzumabjretina，2009，29(5)：579585lation of nitric oxide synthase on oxygeninduced retinopathyj24zhang l，shen x，lu q，et a1a potential therapeutic strategy for in-korean j ophthalmol，2010，24(2)：108118hibition of ocular neovascularization with a new endogenous protein：10hartnett mestudies on the pathogenesis of avascular retina and neorhedi-8tjgraefes arch clin exp ophthalmol，2012，250(5)：vascularization into the vitreous in peripheral severe retinopathy of731-739prematurity(an american ophthalmological society thesis)jtrans25banjac l，bokan vretinopathy of prematurity and serum level ofam ophthalmol soc，2010，108：961 19insulinlike growth factor一1jacta clin croat，2012，51(2)：209-1 1zhang xz，jiang jb，luo xq，et a1effect of vascular endothelial213growth factor small interfering rna(sirna)on retinal microvascular26p&ezmunuzuri a，femdndez-lorenzo jr，coucepico ml，et a1se-endothelial cells under hypoxia condition in vitrojzhonghua ermm levels of igfl are a useful predictor of retinopathy of prematuri ke za zhi，2009，47(6)：457_461tyjacta paediatr，2010，99(4)：519-52512lfiiguez g，gonzflez ca，argandofia f，et a1expression and protein27can e，bfilbfil a，uslu s，et a1early aggressive parenteral nutritioncontent of igfi and igf-i receptor in placentas from smal