原发性胆汁性肝硬化的新认识ppt课件.ppt

原发性胆汁性肝硬化的新认识 1 定义 原发性胆汁性肝硬化是一种可能与自身免疫有关的 以肝内小胆管进行性 非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性肝脏疾病 进一步可发展至肝纤维化与肝硬化 2 定义 实际上原发性胆汁性肝硬化 PBC 是一个不恰当的名称 PBC早期没有肝硬化 主要是肝内小胆管的炎症和破坏 导致胆汁排泄障碍 出现淤胆的生物化学和临床改变 肝硬化则是PBC晚期的后果由于这个不恰当的命名 临床上往往在患者出现肝硬化后才被识别 从而错过了早期诊断和治疗的机会 3 定义 国际上有些病理学家建议改名为 慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎 但因不全面或习惯上的原因 这个名称未被普遍采用 4 流行病学 由于筛查和评价方法的差异 以临床或不同的实验方法 各地报告患病率不一 而非真正的流行率的地域差异总体上欧洲及北美患病率高 2 69 40 2人 10万 年发病率0 23 3 1人 10万既往认为国人患病率低 随着检验水平的提高 国内报告患病人数逐年增多 5 流行病学 家族聚集性 同一家庭内成员 如姐妹 母女 可相继发病 先证者一级亲属的发病率明显高于普通人群常见女性 男 女之比为1 9 10诊断时年龄分布以中老年 40 60岁 为主 近年发现亚临床型病人年龄相对较轻 但未见儿童病例报道 20岁以下病例也少见 6 病因及发病机制 病因至今未明 由于常合并其它自身免疫性疾病 且几乎所有患者体内都有特异性的自身抗体 AMA 及自身反应性T细胞反应 因此被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病不支持点表现为对激素等免疫抑制剂无效或不敏感 7 病因及发病机制 目前一般认为与遗传因素密切相关 感染 环境因素也不容忽视 8 病因及发病机制 遗传因素 可能与易感 进展及严重程度等有关MHC多态性TNF a启动子区域多态性其它基因 如IL 1 IL 10 TAP1 TAP2等 9 病因及发病机制 感染因素 可能与分子模拟有关细菌 大肠杆菌 分枝杆菌 HP等弯曲杆菌 病毒 EB病毒 人嗜T细胞I型病毒 单纯疱疹病毒 逆转录病毒等 10 病因及发病机制 化学物品 可能与分子模拟有关氟烷等环境因素 同卵双生子发病不一致低发地区移民到高发地区后发病增加 11 病理 主要病理改变 小叶间胆管炎汇管区淋巴细胞聚集和肉芽肿形成细小胆管增生胆汁酸淤积的征象 汇管区周围肝细胞羽毛样变及肝细胞 玫瑰花环 形成 胆红素淤积纤维化及假小叶形成 12 病理 病理分期 一期 汇管区炎症期 主要表现为小叶间胆管肉芽肿性破坏伴汇管区炎症二期 汇管区周围炎症期 界板性肝炎 胆汁性碎痟样坏死伴胆管增生三期 纤维化期 纤维组织向小叶内延伸四期 肝硬化期 假小叶形成 13 病理 病理分期有助于判断预后 但各期有重叠 且不同部位病变可能不一致I II期的病理改变对鉴别诊断有较大的价值 但发展至IV期可能已失去鉴别诊断的价值对于AMA阴性的PBC 组织学检查是一重要的鉴别手段 14 临床表现 目前认为PBC属于一种实验室诊断疾病 约半数的病人在无症状期即可得到诊断一旦出现典形临床表现 往往提示已进入疾病中晚期 已错过治疗的最佳时机 15 临床表现 常见首发症状 由于认识水平及诊断水平不同 各家报告不一 乏力 50 75 特异性差 与肝脏病变严重程度并不完全平行瘙痒 52 63 比较特异 有诊断提示作用 可出现于病程的任何阶段 呈间歇性 夜间重黄疸 66 76 呈胆汁淤积性黄疸表现 比较特异 但已属于较晚期表现 16 临床表现 其它常见症状及体征纳差消瘦脂肪泻肝大脾大腹水黄色瘤等 17 临床表现 其它可能合并的疾病干躁综合征硬皮病类风湿关节炎甲状腺疾病胆囊结石肾小管酸中毒等 18 实验室检查 生化检查 19 生化检查 丙氨酸氨基转移酶 ALT 天门冬氨酸氨基转移酶 AST 正常或轻度升高 3 5N 有早期诊断价值 可以预测是否对UDCA治疗产生完全疗效 r GT升高与小叶间胆管损伤程度密切相关 20 生化检查 血清胆红素 Bil 呈阻塞性黄疸改变 在除外其它影响血清胆红素水平的情况下 Bil有助于判定PBC患者的预后及决定肝移植的时机胆汁酸 BA 血清BA水平升高反映胆汁淤积的敏感性高于BA PBC早期 空腹BA即可升高 但后期下降 21 生化检查 血脂 PBC早期常见血清胆固醇 CHO 高密度脂旦白 HDL 升高 低密度脂旦白 LDL 也升高 但前者更明显 22 实验室检查 免疫学检查 23 免疫学检查 免疫球旦白 PBC患者表现为高r 球旦白血症IgM升高 70 80 有一定特异性 可见于PBC的早期AMA阴性PBC患者可能IgM不升高而IgG升高 24 免疫学检查 抗线粒体抗体 AMA 经典方法是以大鼠胃或肾脏组织作为抗原的免疫荧光法 PBC患者血清AMA通常为高滴度阳性 1 40 诊断PBC的敏感性和特异性达86 95 优点 简单 廉价缺点 敏感性 特异性相对不足 低滴度阳性见于药物损害 SLE 类风湿关节炎以及一些感染如结核 梅毒 丙型肝炎等 25 免疫学检查 目前为止 发现线粒体膜上存在9种自身抗原 M1 M9 与PBC关系最大的是M2 M2亚型诊断PBC的特异性 敏感性均大于AMAM2伴M4 M8多见于PBC的严重型M2伴M9多见于PBC轻型及PBC患者的亲属M3多于药物反应有关M5多于胶原性疾病有关M6于异烟肼有关 26 免疫学检查 M2的靶抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体 PDC E2 支链二氧酸脱氢酶复合体 BCOADC E2 二氧戊二酸脱氢酶复合体 OGDC E2 PDC E2在PBC患者血清中阳性率为95 BCOADC E2阳性率为53 55 OGDC E2阳性率为39 88 三抗原联合检测阳性率可明显提高 27 免疫学检查 目前应用克隆表达的人源M2抗原或猪心提纯的M2抗原的ELISA方法 免疫印迹法检测M2抗体灵敏度达97 3 100 特异性达80 98 9 28 免疫学检查 有人对AMA阳性 1 40 但无临床症状且ALP正常的29例病人进行肝穿病理研究 除2例外 其它均有组织学异常 12例病理可诊断为PBC 随访10年 存活的24例仍为AMA阳性 并且发生了胆汁淤积的生化异常改变 22例出现了PBC的临床症状 29 免疫学检查 鉴于AMA M2抗体的诊断价值 有人提出如临床符合肝内淤胆 并排除了胆道阻塞性疾病 M2或AMA强阳性 即可诊断PBC 不一定需要作肝组织学检查 30 免疫学检查 核复合体210kDa糖旦白 核孔旦白之一 抗体 gp210抗体 AMA阳性PBC患者25 10 40 阳性AMA阴性PBC患者50 阳性gp210抗体对PBC高度特异 达99 gp210抗体可作为预后指标 阳性者提示预后不良核心旦白p62抗体 敏感性1 3 核纤层旦白B受体抗体SP100抗体 敏感性27 等以上均属于抗核抗体范畴特异性强 灵敏性差 31 免疫学检查 其它抗体 包括抗平滑肌抗体 抗核抗体 抗甲状腺抗体 抗DNA抗体 RF因子等 32 病程与预后 PBC是一种进展缓慢的疾病PBC的自然史可分为4个阶段AMA M2 阳性 肝功正常 无症状AMA M2 阳性 肝功异常 ALP r GT升高 无症状出现慢性胆汁淤积的临床表现出现肝硬化失代偿的临床表现从无症状到出现症状 平均约6 8年或更长 从出现症状到死亡 平均8 10年 33 病程与预后 在所有预测存活的指标中血清胆红素水平的价值最大胆红素34 mol L 平均存活期 2 7 年胆红素 102 mol L 平均存活期2年胆红素 170 mol L 平均存活期1 4年 34 病程与预后 预测PBC患者预后的Mayo危险性积分公式R 0 871Log胆红素 mg dl 2 53 Log白旦白 g dl 0 039年龄 岁 2 38PT 秒 0 859水肿积分 0 0 5 1 35 病程与预后 项目0分1分2分3分年龄 岁 6 4白旦白 g dl 4 12 8 4 1 2 8PT正常延长水肿无有 简化的MayoRiskScore表 当积分为6时 则一年存活概率为90 6 36 诊断 美国肝病学会 AASLD 2000年发表的PBC诊断程序 如病人有难以解释的ALP升高 超声显示胆管正常 应进行AMA检查如ALP r GT升高且无其它解释 同时AMA 1 40 则可作出PBC的诊断 肝活检组织学检查有助于证实诊断AMA 1 40 而ALP正常的病人 应随访并每年进行肝功能检查患者无其它原因可以解释的ALP升高 超声上胆管正常 而AMA阴性 此时应进行抗核抗体 抗平滑肌抗体及免疫球蛋白的测定 甚至肝活检组织学检查如AMA阴性或AMA呈低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时 肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的 有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积 大多数可以导致肝内胆管消失 至晚期肝硬化阶段 仅凭组织学表现难以作出PBC诊断 37 诊断 38 鉴别诊断 早期当肝功异常时 易误诊为未定型慢性肝炎当黄疸出现后 主要进行胆汁淤积的鉴别包括肝内外大胆管梗阻 原发性硬化性胆管炎 PSC 自身免疫性胆管炎 AIC 自身免疫性肝炎 AIH 药物性肝内胆汁淤积 慢性病毒性肝炎等 39 鉴别诊断 自身免疫性胆管炎 AIC 临床及实验室指标与PBC相似但AMA阴性对AIC目前有几种观点AIC是PBC的一个亚型AMA在病程中可能波动免疫荧光法AMA阴性 AMA阴性AIC是PBC与AIH的重叠表现AIC病人ANA及抗平滑肌抗体阳性率高 滴度高部分PBC AIH病人治疗后AMA转阴向AIC转变AIC是一独立的疾病AIC病人ANA及抗平滑肌抗体阳性率高 滴度高ANA核型不同于PBC愈后较PBC差 肝功能衰竭发生率高 40 治疗 由于病因未明了 目前尚无可以完全逆转或治愈的方法由于本病的自身免疫性疾病背景 过去曾试用过免疫抑制剂 如皮质类固醛 硫唑嘌呤 氨甲喋呤 环胞菌素A等 但多无效 或疗效不肯定 或不良反应明显 目前多不推荐使用 近来有人试用骁悉 霉酚酸酯 来长期治疗本病 但尚缺乏循证医学证据 41 治疗 熊去氧胆酸 UDCA 是一亲水性二羟基胆酸 国内外研究证明UDCA是目前唯一治疗PBC有效