河豚毒素可能的镇痛机制及镇痛作用.pdf

团圈 河豚毒素的高活性和高特异性的生物特征有着潜 在的 f j 大的医药开发价值 在临床应用方面有 阔 的前景 河豚毒索的镇痛作 f j 将为病痛者和吸毒者 带来福音 河豚毒素可能的镇痛机制 及镇痛作用 清华大学第二附属医院麻醉疼痛医学科于翠萍 大连金州区第一医院王长都 清华大学第二附属医院麻醉疼痛医学科安建雄 中南大学湘雅医院麻醉科郭曲练 中图分类号 r 9 7 1 1 文献标识码 a 文章编号 1 6 7 1 9 4 5 x 2 0 0 9 0 3 0 0 8 2 0 3 河豚毒素 t e t r o d o t o x i n t e t r o d o t o x i n t t x 1 9 7 2 年由被全部破坏 在1 5 磅加压锅内加热 t t x 是一种剧毒的非蛋白天然毒k i s h i 等人工合成 河豚毒素是一2 小时后失去毒性 如遇强酸和强 素 具有选择性阻断钠离子通道作种毒性很强的氨基全氢化喹唑啉碱时易脱水 分解成无毒的产物 用 是一种快速可逆的钠离子通道化合物 分子式为c l l h l 7 n 3 0 8 分 阻滞剂 阻止钠离子进入细胞 影子量为3 1 9 2 7 其结构特征为具有 河豚毒素的药理作用及其可 响细胞膜动作电位的产生从而阻断多羟基氢化5 6 苯吡啶母核 含有 能的镇痛机制 神经肌肉产生兴奋活动 长期以1 个碳环 1 个胍基 6 个羟基 在 1 现代药理学研究 来 t t x 仅作为工具药广泛地用于c 5 和c l o 位有一个与半醛糖内酯 河豚毒素是典型的钠离子通 生理学和药理学研究 目前其潜在连的分开的环 刘亚萍 2 0 0 2 道阻滞剂 它能选择性与肌肉 的临床应用研究越来越多 其中有人将其称为 自然界最奇特的分 神经细胞膜表面的钠离子通道受 河豚毒素耐受性钠通道在损伤组织子之一 河豚毒素也足世界上最 体结合 阻断电压依赖性钠离子 中的高表达为寻找新一代有效镇痛致命的毒药之一 1g 河豚毒素的 通道 从而阻滞动作电位 抑制神 药提供了重要的理论依据 近来 毒性是1g 氰化物的1 万倍 是砒霜 经肌肉间兴奋的传导 导致相关 因发现神经系统存在河豚毒素耐受 12 5 0 1 2 d 生理机能障碍 主要为神经和肌 性钠通道 并且对痛觉有影响 因 河豚毒素粗制品为棕黄色粉末 肉的麻痹 邓尚贵 彭志英 杨萍 此人们越来越多的关注河豚毒素 纯品为无色晶体 呈针状或菱形 等 2 0 0 2 的镇痛作用 t o s h i on a r a h a s h i 无臭 无味 易吸湿潮解 微溶于 2 阻断n a 通道的作用 t e t r o d o t o x i n h 2 0 0 8 本文将就水 乙醇和浓酸 极易溶于稀酸水 构效关系表明 河豚毒素的活 河豚毒素的化学结构 理化性质及溶液 但不溶于无水乙醇 乙醚 性基团足1 2 3 位的胍氨基和附 可能的镇痛作用和机制做一综述 苯等有机溶剂 河豚毒素理化性质近的c 4 c 9 c 1 0 位的羟基 胍基 比较稳定 在中性和酸性条件下对在生理p h 值下发生质子化 形成 河豚毒素的结构与理化性质 热稳定 2 4 0 c 删1 5 但3 0 0 c正电活性区域与钠离子通道受体蛋 河豚毒素最早于1 9 0 9 年在日本以上也不分解 在日下暴晒2 0 天或白的负电性羰基相互作用 从而阻 由田原良纯从河豚鱼中提取并定名在盐水中盐腌3 0 天 其毒性仍不能碍钠离子进入通道 a n d r e a ss 8 2i 中国处方药2 0 0 9 3n o 8 4 w e m e rv 2 0 0 0 钠通道受体至少钠通道 与伤害性信号传递相关 有6 个特异性靶分子结合位点 河 蛋白的表达显著增加 由于p n 3 的 豚毒素是与钠通道受体部位i 结反义寡核苷酸可以完全阻断p n 3 钠 合 只有当毒素作用于膜外侧 通道蛋白的表达 因此k h a s a r 通过 才能阻i 卜钠离子进入细胞内 毒p n 3 的反义寡核苷酸可以逆转由于 素与受体部位结合后 阻止钠离周围神经损伤引起的慢性疼痛的痛 子接近通道的外口 使钠离子不觉超敏和热痛敏现象提出 周围神 能通过通道进入细胞内 河豚毒素经钠通道的高度表达以及特异性 特异性地作用于钠通道 对钾 钙p n 3 钠通道的表达是周围神经慢性 等其它离子通道无直接影响 对神疼痛产生的主要原因 k h a s a rs g 经肌肉接头的突触及胆碱脂酶也无g 0 1 dm s l e v i n ej d 1 9 9 8 直接作用 因此被作为确定钠通道 位置的首选化学标记物 是研究 河豚毒素的镇痛作用 钠通道的重要工具药 李素霞 河豚毒素的镇痛部位主要在外 任振宇 赵励彦等 2 0 0 7 单通 周 通过其强钠通道阻断作用 阻 道记录结果表明毒素和通道是1 止动作电位的产生和传导 防止 l 的关系 即一个毒素分子堵塞一 或减少从损伤部位来的神经冲动 个通道 毒素分子与受体结合足可 传入中枢 还可影响中枢神经系 逆的 n a k m 9 2 c a 2 等可与 统可塑性 钟敏 张励才 曾因 其竞争受体 河豚毒素对钠通道民 2 0 0 0 中枢敏感化的建立和 的阻滞具有选择性 只阻滞电压依维持依赖于靠痛觉神经纤维传来的 赖性通道 而且对神经细胞的钠感觉信息 所以河豚毒素不仅作用 通道敏感性远高于心肌和骨骼肌于外周疼痛 对阻止中枢感受痛觉 上的钠通道敏感性 河豚毒素只冲动也起重要作用 阻滞动作电位的传导 对静息电 临床上已证实钠离子通道阻滞 位 静息膜电位和延迟整复等作用 剂町缓解神经病理性疼痛 但目前 不明显 u l b r i c h t w w a g n e r 删 药物缓解疼痛的程度有限 且均 s c h m i d t m a y e r j 1 9 8 6 为非选择性抑制电压门控性钠离 3 河豚毒素可能的镇痛机制 子通道 因到达中枢神经系统内 目前研究表明 河豚毒素 的剂量很小及心血管方面的副作 对钠通道的影响可能是其镇痛用限制了它们的长期应用 t t x 一 的机制 徐英 张永鹤 库宝r 型 河豚毒素耐受型 钠通道特 善 2 0 0 3 神经细胞受刺激后 异性地分布于背根神经节 躯体感 位于细胞膜上的钠通道开放 出现觉的初级传导站 包含了大量的伤 钠离了的内向流动 从而产生细胞害性感觉神经元 中受损的神经元 膜的去极化和膜电位变化 膜电位内 这为开发新型及安全性更高的 的变化与扩散足信息传递的基础 外周镇痛药提供了重要的理论依 周围神经损伤后其受损区纤维膜上据 s i l o s s a n t i a g oi 2 0 0 8 钠通道密度明显增加表明钠通道蛋有研究 l v u y s p a r ks k c h u n g 白的表达明显增加 免疫组化进一k 2 0 0 0 指出 低剂量的河豚毒素 步研究表明受损区p n 3 钠通道 是 1 2 5 5 0 n m 0 1 l 1 椎管内给药能 第1 种成功克隆的河豚毒素耐受型有效提高神经病理性疼痛动物的机 l o u m a lo fc 2 1 i n ap r e s c r i p t i o nd r u g2 0 0 9 3n o 8 48 s 团圃 械痛阈 缓解其异常痛行为 缩腿素针剂使用的安全比为1 4 倍 据此癌症晚期的镇痛和麻醉作用研究越 反应 提示t t x s 型 河豚毒素测算 5 0k g 成人每次使用量可为河来越多 如果利用妥当 变毒为 敏感型 钠通道对神经病理性疼痛豚毒素纯品2 1 4 2 5 腿 宝 既减少河豚毒素处理不当对 动物异常疼痛的产生和传导具有一自2 0 0 1 年以来 美国 加拿大环境造成的污染 又可以创造经济 定意义 和英国等国家的多个医疗中心 利 利润 虽然河豚毒素是一种很强的神用先进的生物技术提取河豚毒素 目前 中国已有数家企业进行 经毒素 但已有研究证实用于顽固治疗了数以千计的晚期全身转移 河豚毒素新药的研发 有的已获国 性癌痛安全有效口s u p p o r to n c 0 1 肿瘤患者人的疼痛症状 这些患者 家食品药品监督管理局批准开展药 2 0 0 4 2 1 1 8 河豚毒素用于 曾使用吗啡 杜冷丁等阿片强镇痛 物临床试验 充分肯定了河豚毒素 镇痛 其效果相当于吗啡的32 0 0剂 但疼痛仍未缓解 在肌注微量 开发的可观前景 河豚毒素新药一 倍 虽然起效慢 但维持时间久 精制河豚毒素后 大约2 3 的肿瘤 旦正式上市 将为病痛者和吸毒者 一般达1 0 2 4 小时 肌注河豚毒素患者疼痛明显缓解 睡眠质量明显 带来福音 常见副作用包括短暂性的口周麻改善 并且注射微量河豚毒素对患 本文由首都医学发展基金 木 麻刺感 恶心及共济失调 可者无危险 即使多次使用也不会成 2 0 0 7 3 1 3 0 和清华大学裕园基 自行恢复 h a g e nn a f i s h e r 瘾 绝大部分患者第一次注射精制 金 2 0 2 4 0 0 0 0 5 5 7 资助 k d u s o u r i c h p e ta 1 2 0 0 5 河豚毒素后只需5 3 0 分钟即可缓 功本文通讯作者 h a g e n h a g e nn a d u s o u i c hp 解疼痛 连续注射3 天可保持几周 一 l a p o i n t eb e a 1 2 0 0 8 等对癌 时间的止痛效果 因此 精制河豚 专冢间 痛患者进行的一项随机双盲多中心 毒素在消除癌痛方面的出色表现将 郭曲练 博士学位 教授 对照研究显示 当以疼痛强度的变 有望使其成为癌症的辅助治疗剂 博士生导师 现任中南大学医学 化作为疗效标准时 河豚毒素与对 技术与情报学院院长 麻醉医学 照组无显著差异 当以疼痛评分降 结语 系主任 全国麻醉学学会委员及 低 阿片类药物减量或生活质量提临床研究表明 河豚毒素具有 湖南省麻醉学会主任委员 1 9 9 9 高作为疗效标准时皮下注射河豚毒 消炎镇痛 局麻 缓解肌肉痉挛等 至2 0 0 0 年赴美国访问学习一年 素可缓解其它止痛药无效中到重度 功效 河豚毒素能抑制去甲肾上腺 担任氍美国麻醉与镇痛杂志 中 的癌痛 并且通常可延长缓解期 素的释放 对心血管系统可表现为 文版 中华麻醉学杂志 等7 但仍需以疼痛强度为指标进行大样抗心律失常 预防肾功能衰竭及降 本杂志的编委或常务编委 近年 本的研究 中枢性镇痛药吗啡对各低血压等 此外河豚毒索还可用于 来 获国家自然科学基金课题1 种疼痛均有强大作用 由于易产生治疗药物成瘾 研究显示 河豚毒 项 省部级课题7 项 获省部级 耐受性和成瘾性而不能广泛和连续素用于阿片类药物依赖急性脱毒具 科研成果二等奖6 项 发表论文 使用 河豚毒素对多种钝痛及锐痛有周期短 起效快 痛苦小 很快 6 0 余 g 培养硕士研究生2 0 余 均有缓解作用 且不产生依赖性 控制戒断症状等特点 名 主要从事疼痛及麻醉深度研 可减轻晚期癌症患者的疼痛 徐 河豚毒素虽有剧毒 但其高活 究 担任全国高等院校统编教材 英 库宝善 胡刚等 2 0 0 1 实 性和高特异性的生物特征有着潜在 临床麻醉学 麻醉学 等 验研究表明河豚毒素可能抑制甲醛的 巨大的医药开发价值 在临床 3 教材的副主编 参编著作8 本 引起炎症性疼痛和水肿 张风云 应用方面有广阔的前景 张风云 担任本科麻醉学专业等多个系列 库宝善 姚海燕 2 0 0 6 小剂量库宝善 姚海燕 2 0 0 6 近几年关 的教学及研究生教学 在i