【doc】粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤的研究现状.doc

粘膜相关淋巴组织结外边缘带b细胞淋巴瘤的研究现状实验与检验医学2008年6月第26卷第3期?综述?粘膜相关淋巴组织结外边缘带b细胞淋巴瘤的研究现状敖洪峰1综述刘勇2审校中图分类号r446.8.r730.43文献标识码c文章编号16741129(2008)03029704粘膜相关淋巴组织结外边缘带b细胞淋巴瘤(extranodalmarginalzoneb.celllymphomaofmucosaassociatedlymphoidtissue1.简称为malt淋巴瘤.其概念最初由isaacson和wrightm在1983年提出.被定义为:在粘膜和腺体等组织发生.具有边缘带b细胞分化和表型.低度恶性的结外b细胞淋巴瘤肿瘤多发生于正常存在malt的组织.也可发生在正常不存在malt的器官或组织.由中心细胞样淋巴细胞,单核细胞样b细胞,小淋巴细胞和浆细胞构成,浸润生长,形成淋巴上皮病变目本文就malt淋巴瘤的研究现状作一综述.1病因及发病部位1.1发病部位自80年代初报道胃的malt淋巴瘤以来.国内外陆续报道各器官的malt淋巴瘤.malt淋巴瘤除多见消化道,唾液腺,肺和甲状腺外,还见于乳腺,肾脏,脑,皮肤,眼附属器,膀胱,生殖器,胸腺,口腔等部位i3-6,但以胃最常见,因此大部分malt淋巴瘤的研究结果来自胃malt淋巴瘤.1-2病因1.2.1幽门螺杆菌(helicobacterpylori.hp)感染hp感染使胃粘膜形成获得性malt,hp刺激使机体产生过度的免疫反应.刺激malt反复增生.在t淋巴细胞诱导下.导致b淋巴细胞异型增生.演变成malt淋巴瘤m.正常的胃粘膜缺乏有结构的淋巴组织.hd感染导致malt产生是胃malt淋巴瘤的必要步骤.hd可通过分泌尿素酶中和局部ph值而得以在该环境中生存.hp感染导致了局部有结构的淋巴组织的产生.即粘膜相关淋巴组织fmucosaassociatiedlymphoidtissue,malt)的获得.malt的结构类似peyer小结的结构.少数情况下,另一种与hp相关的细菌helicobacterheilmannii也可以感染胃粘膜.导致malt的产生.1.2-2malt淋巴瘤的分子遗传学改变(1)t(11;18)(q21;q21)分子遗传学的研究表明.t(11;18)(q21;q21)z胃malt淋巴瘤常见的染色体异常.在大多数病例中,t(11;18)(q21;q21)是唯一的染色体异常is用rt_pcr的方法在3040%的胃malt淋巴瘤病例中检测到t(11;18)(q21;q21).这种易位也可以发生在其它的粘膜相关淋巴组织部位.但在结内或脾脏边缘带b细胞淋马瘤内未发现这种易位i9在malt淋巴瘤转作者单位:3300061,南昌大学医学院2006级病理学与病理生理学硕士研究生:2,江西省人民医院病理科化而来的弥漫性大b细胞淋巴瘤fdlbcl1也很少检测到这种易位_】01.(2)t(1;14)22;q32)malt淋巴瘤中,t(1;14)(p22;q32)的发生率较低,小于5%111t(1;14)(p22;q32)bcl10基因易位至ig基因的下方.使其表达异常.bcl10基因突变不是伴有t(1;14)(p22;q32)胃malt淋巴瘤的常见特征.被检病例中只有约1,3的病例检测到这一研究结果表明了bcl10基因突变并不是t(1;141fp22;q32)致瘤活性的唯一机制.(3)t(14;18)(q32;q21)/igh/malt1t(14;18)(q32;q21)/igh/malt1累及的基因不是18号染色体上的bcl2基因.而是malt1基因.该易位致使malt1受控于igh基因的增强子,使其过表达.这种染色体易位更多的发生在非胃肠道malt淋巴瘤.尤其是肝,肺和眼附属器malt淋巴瘤_l引其在malt淋巴瘤中的真正的发生率和临床意义仍然在进一步的研究中(4)t(3;14)(p14.1;q32)/igh-foxp1近来.streubel等-q在malt淋巴瘤中又发现了第四个染色体易位,即t(3;14)(p14.1;q32).这一染色体易位将3号染色体上的f0xp1基因易位到了14号染色体上的免疫球蛋白重链0gh)基因的下游.导致了foxp1的过表达对91例malt淋巴瘤分析的结果显示.其发生率大约为10%.依次为甲(3/6),眼附属(4/20),皮肤(2/20);而在胃(n=20),唾液腺n=201,肺(n=5)malt淋巴瘤及脾和淋巴结边缘带细胞淋巴瘤中均未发现此种染色体易位f51染色体易位之间的联系以上几种染色体易位的致瘤活性通过bcl10和malt1的作用活化nfkb途径而联系起来.nfkb在激活免疫,炎症及凋亡相关基因的过程中起重要作用.为淋巴细胞激活,细胞因子产生,免疫应答及淋巴细胞的发育所必需旧nfkb通过与ikb蛋白结合而失活只有ikb蛋白与nfkb脱离降解.nfkb才能表现出活性在nfkb激活过程中,bcl10与malt1的ig样结构域相互结合而起协同作用.malt1和bcl10基因敲除可导致小鼠的脾边缘带b细胞明显减少.这表明它们在b细胞发育及增生过程中相互协同作用api2和malt1单独均不能激活nfkb,但t(11;18)(q21:q21)易位后的api2一malt1融合蛋白可以激活nfkbm在伴有t(1;14)(p22;q32)jmalt淋巴瘤中,bcl10过表达,在不需要上游分子的情况下,可通过card结构域形成寡聚体.298.并引起malt1寡聚体及nfkb激活.在伴有t(14;18)(q32:q21)/2malt淋巴瘤中.过表达的malt1寡聚化及激活nfkb可能也依赖于bcl10的激活2临床特点在西方人群中.malt淋巴瘤是胃淋巴瘤中最常见的类型,发病年龄一般50岁以上.6080岁是发病高峰.平均发病年龄为6l岁按照musshoffk2o修订的annarbor分期方案.malt淋瘤往诊断前多处于ie或iie期.可长期表现为局部痫变ie或iie.即局限于粘膜或仅累及周围淋巴结.在晚cj会现远处扩散.2001年who淋巴瘤新分类中,按淋瘤生物学行为划分为惰性,中度侵袭性,侵袭性和高度侵袭性malt淋巴瘤属于惰性淋巴瘤.局限时间很长.某些病例未经治疗l1年而没进展_2l_大部分病例在粘膜内呈现多灶性病变.这可能与其发生机制和b淋巴细胞的归巢特性有关目前检测各器官受累情况和范围所使用的手段主要有超声内镜(eus),ct.并可以进一步结合骨髓活检.实际上.大约90%胃malt淋巴瘤均有hd相关慢性胃炎的背景l12j.此菌红malt淋巴瘤发病中起重要作用.胃malt淋巴瘤细胞的增殖似乎是由hp刺激引起的,至少在早期是这样,并且jj抗hp治疗可减少malt淋巴瘤的发生123t.wotherspoon【】根据其研究结果,建议用抗hp治疗作为胃malt淋巴瘤的首选治疗.部分存在染色体异常的病例对抗hp治疗无效.该瘤预后一般较好.其预后与肿瘤大小,浸润深度,淋巴结受累程度,是否有其他器官受累及受累程度,有无伴有其他恶性成分,肿瘤对化疗及放疗的敏感性,治疗是否及时,正确以及机体状况等有关.该瘤有可能发生dlbcl的转化大约8o%的malt淋巴瘤处于ie期.wundisch圜等就处于ie期的120例malt淋巴瘤病人做过长期研究发现.80%病人在根除hd的抗生素治疗后好转.5年生存率是90%.仅3%病人复发,复发后可累及到其他部位.该瘤对放疗敏感.局部治疗后可获长期无瘤生存.也可接受别的治疗,如手术和化疗等.大约5%一10%的胃malt淋巴瘤hp阴性,其发病机理可能与丙型肝炎病毒,自体免疫疾病,染色体异常t(11:181等有关.3malt淋巴瘤的诊断和鉴别诊断3.1病理学特征3.1.1组织学特征f11淋巴上皮病变淋巴上皮病变是malt淋巴瘤的特征性病变.即簇状聚集的肿瘤细胞浸润并部分破坏腺体,导致腺体扭曲,变形,破坏.f21中心细胞样细胞肿瘤细胞通常为体积小至中等大小的细胞.胞浆中等丰富,核不规则,似滤泡生发中心细胞,或者中心细胞.又被称为ccls.一些肿瘤细胞也可类似于单核样b细胞一些肿瘤细胞还可与小淋巴细胞相似.还可有淋巴浆细胞的特点在具体的一个病变中.可以以上述某个细胞形态为主.也可多种细胞形态共同存在.此外尚可以见到散在分布的大细胞f转化细胞).experimental&labmed.june2008.vol26.no3f3)浆样分化部分malt淋巴瘤可以出现浆样分化.有些可能出现中等数量的浆细胞.此时有必要进行免疫组化标记以确定是否有浆细胞的单克隆性增生.有些因浆样分化显着而被诊断为浆细胞瘤者可能是malt淋巴瘤有些浆细胞因胞浆内含有免疫球蛋白.细胞核明显偏向一侧而呈印戒样.常常误诊为印戒细胞癌偶尔在细胞间可有免疫球蛋白的沉积f4)滤泡植入肿瘤细胞多沿反应性淋巴滤泡周围,后期也可侵入并取代滤泡而形成滤泡植入ffollicularcolonization1现象由于滤泡植入.使肿瘤的组织结构类似于滤泡性淋巴瘤或弥漫性淋巴瘤3.1.2组织学分级迄今为止.胃活检标本的组织学分级尚存在争议.小灶状的低度恶性malt淋巴瘤病变可以看作是胃dlbcl的一个组成成分:与此相对.在低度恶性淋巴瘤内也可见大细胞病灶.即高恶成分.提示二者之间可能存在着转化关系.isaacson教授提出.如果出现密集的或者片状的大细胞表明新的细胞克隆的出现.可以用作组织学转化的标准.然而这一观点尚未被广泛接受1997年荷兰病理学家dejongd等在研究胃的malt淋巴瘤活检诊断与分级对肿瘤生物学行为和指导临床治疗的意义的研究中.提出了malt淋巴瘤的分级方案127,281建议根据转化型母细胞的数量多少将malt淋巴瘤分4类:a,典型的malt淋巴瘤.转化型母细胞数5个/hpf(highpowerfield,高倍视野);b,转化型细胞数l020%;c,出现大量转化型母细胞伴残存少量低度恶性病灶:d.dlbclm2s.在新的who淋巴瘤分类中.malt淋巴瘤ljdlbcl共存时.根据大细胞数目的多少进行分级:1级.05个大细胞/hpf;2级,615个/hpf;3级,大于15个/hpf.如果大细胞密集出现,表明已转化为dlbcl23.1i3免疫表型malt淋巴瘤细胞的免疫表型与边缘带b细胞几乎相同.即表达全b细胞标记物fcd19,cd20,cd79a).提示肿瘤细胞可能来源于边缘带b细胞.应用滤泡树突状细胞的免疫标记物cd35和cd21可显示残余滤泡的存在及瘤细胞植入滤泡现象同时瘤细胞可表达igm或iga,并表现为轻链限制性fk:>lo:1,或相反).到目前为止,malt淋巴瘤尚无特异性的标记物.3.2诊断,鉴别诊断和分期3.2.1诊断标准尽管发生部位不同.malt淋巴瘤却有相似的形态学表现和免疫表型.isaacson和他的合作研究者提出以下诊断标准【:f1)浸润的淋巴细胞为中心细胞样细胞,核不规则,胞浆淡染;f2)伴或不伴有含dutcher小体(南免疫球蛋白组成的浆内嗜酸性包涵体)的浆细胞分化;f3)巾心细胞样细胞浸润生发中心或完全取代生发中心,即滤泡植入;f4)瘤细胞浸润破坏腺体,形成淋巴上皮病变;(5)临床惰性进程,极少发生全身性播散;f6)有再发其它粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的趋势;(7)许多患者有自身免疫性疾病或感染性疾病病史;f8)肿瘤细胞常实验与检验医学2008年6月第26卷第3期表达细胞表面单克隆免疫球蛋白(通常是igm或iga型),cd20,cd21等抗原,而不表达cd5,cd10和cd23等抗原.(91常见的细胞遗传学异常是3号染色体三体,t(11;18)t8jt(1:14)tj.其中中心细胞样细胞是必不可少的标准.malt淋巴瘤的诊断必须以形态学为基础.而分子生物学方面的检查结果必须与形态学结合.起参考作用3.2.2鉴别诊断f11与幽门螺杆菌相关性胃炎相鉴别在多数情况下.凭借形态学特点及免疫表型对malt淋巴瘤可作出直接诊断.但早期及交界性的malt淋巴瘤容易与幽门螺杆菌相关性胃炎混淆以下指标对诊断malt淋巴瘤有帮助:显着的淋巴上皮病变.肿瘤细胞具有中度异型性,以及含有dutcher小体的浆细胞的出现但是缺乏以上指标亦不能排除malt淋巴瘤在形态学上难以鉴别时.通过southemblot或者pcr方法来确定增生细胞是否为单克隆性继诊断有重要意义.malt淋巴瘤中的浆细胞是单克隆性.具有免疫球蛋白轻链限制性.可以通过免疫组化检测.从方法学角度讲.pcr法比sb法敏感.但是可以出现假阳性或者假阴性结果.因此必须在形态学观察的基础上.参考分子生物学检查结果.综合分析做出诊断.(21与其它小细胞的b细胞淋巴瘤鉴别_3li.目前malt淋巴瘤尚无特异性标记物.需通过排除法除外类似的病变f见下表1.附表各种小b细胞淋巴瘤的免疫表型注:cll为慢性淋巴细胞性白血病:fl为滤泡性淋巴瘤:mcl为套细胞淋巴瘤;ljpl为淋巴浆细胞淋巴瘤:smzl为脾脏边缘带淋巴瘤:mzl为淋巴结边缘带淋巴瘤从表中可以看出malt淋巴瘤免疫表型与脾脏边缘区b细胞淋巴瘤非常相似.其免疫球蛋白都表达igm和lga.肿瘤细胞表达轻链kappa或lambda.提示肿瘤细胞来自一个克隆.有学者研究发现75%malt淋巴瘤有免疫球蛋白重链的基因重组.而缺乏bcl一1,bcl一2及cmyc的基因重组.细胞遗传学检查60%的malt淋巴瘤有3号染色体异常约2550%的malt淋巴瘤可有染色体t(11;18)(q21;q21ff.而染色体t(11;18)不见于原发性胃大b细胞淋巴瘤.另外,fl和mcl分别存在t(14;18)t(11;141.而malt淋巴瘤不存在t(14;18)和t(11;14)染色体异常.4结束语目前的研究提示malt淋巴瘤大致可分两类亚型.一类与hp感染有关.而另一类与基因遗传有关.但它的具体发病机制尚不清楚.需进一步探讨.与hp感染有关对抗生素有效的这一类malt淋巴瘤.我们设想它可能不属于淋巴瘤.因?299?其在经抗生素治疗hp后大多数可以出现好转或治愈.这不符合恶性肿瘤的特征.相信随着现代分子生物学技术的不断发展和在肿瘤病理中的应用.必将为我们深入认识malt淋巴瘤,及时准确诊断和有效治疗带来帮助.参考文献1isaaesonpg,wrightdh.malignantlymphomaofmucosa-associatedlymphoidtissue.adistinctivetypeofb-celllymphoma【j.cancer,1983,52:1410-1416.2harrisnl,jaffees,dieboldj,eta1.theworldhealthorganizationclassificationofhematologicalmalignanciesreportofthecliniealadvisorycommitteemeeting,airliehouse,virginia,november1997j.modpathol,2000,13:193-207.3邢传平,刘斌,李天真,等.乳腺粘膜相关淋巴瘤的临床病理分析【j.西北国防医学杂志,2000,21(2):134136.41朱婧,魏锐利.眼附属器malt结外边缘区b细胞淋巴瘤临床分析j.眼科新进展,2007,27(2):116-119.5余力,区士欢.阑尾粘膜相关性恶性淋巴瘤1例报告jj.第一军医大学.1995.15(1):54.6李红,卢红,孙宏晨.口腔粘膜相关性淋巴瘤j.口腔医学纵横杂志.1994.10(4):5.【7isaaesonpg.recentdevelopmentinourunderstandingofgastriclymphomasj.amjsurgpathol,1996,20(suppl1):s1-7.8aueria,gascoynerd,connorsjm,eta1.t(11;18)(q21;q21)isthemostcommontranslocationinmaltlymphomasj.annoncol,1997,8:979-985.9liuh,yeh,dogana,eta1.t(11;18)(q21;q21)isassociatedwithadvancedmucosa-associatedlymphoidtissuelymphomathatexpressesnuclearbcl10l【j.blood,2001,98:1182-1187.10pengh,dum,disstc,eta1.geneticevidenceforaelonallinkbetweenlowandhighgradecomponentsingastricmaltb-celllymphoma【j.histopathology,1997,30:425-429.11ehuthanr,bellsm,leekjp,eta1.noveltranslocationofthebcl10geneinacaseofmucosaassociatedlymphoidtissuelymphomaj.geneschromosomescancer,2000,29:347-349.12dumq,penghz,liuh,eta1.bcl-10mutationinlymphoma【j.blood,2000,95(12):3885389o.13streubelb,lampreehta,dierlarmnj,eta1.t(14;18)(q32;q21)involvingighandmalt1isaequentchromosomalaberrationinmaltlymphomaj.blood,2003,101:2335-2339.14streubelb,vinatzeru,lampreehta,eta1.t(3;14)(p14.1;q32)involvingighandfoxp1isanovelrecurrentchromosomalaberrationinmaltlymphomaj.leukemia,2005,19(4):652-658.15karinm,ben-neriahy.phosphorylationmeetsubiquitinati0n:thecontrolofnf一kappabactivity【j.annurevimmunol,2000,18:621-663.16xuel,morrissw,orihuelac,eta1.defectivedevelopmentandfunctionofbcll0一deficientfollicular,marginalzoneandb1bcells【j.natimmunol,2003,4(9):857-865.17urenag,orourkek,aravindla,eta1.identificationofparaeaspasesandmetaeaspases:twoancientfamiliesofeaspase-likeproteins,oneofwhichplaysakeyroleinmaltlymphomaj.molcell,2000,6(4):961-967.【18】kosekit,inoharan,chens,eta1.c/per,anovelnfkappab-activatingproteincontainingacaspaserecruitmentdomainwithhomologytoherposvirus-2proteineioj.jbiolchem,1999,274(15):99559961.f19sanchez-izquierdod,buhonnetg,siebertr,eta1.malt1isderegulatlbybothchromosomaltransloeationandamplificationinbceunon-hodgkinlymphomaj.blood,2003,lo1(11):4539-4546.f2omusshoffk.clinicalstagingclassificationofnon-hodgkinslymphomas(authorsu-ans1)j.strahlentherapie,1977,153:218-221.【21montalbanc,santona,boixedad,eta1.regressionofgastrichishgrademucosaassociatedlymphoidtissuelymphomaafterhelieobaeterpylorieradicationj.gut,2001,49(4):584-587.【22morgnera,sehmelzr,thiedec,eta1.therapyofgastricmucosaassociatedlymphoidtissuelymphomajj.worldjgastroenterol,2007july14,13(26):3554-3566.【23hussellt,isaaesonpg,crabtreeje,eta1.theresponseofcellsfromlow-gradebceugastriclymphomasofmucosa-assoeiatedlymphoidtissuetohelicobaeterpylorijj.lancet,1993,342:571-574.【24wotherspoonac,ortiz-hidalgoc,falzonmr,eta1.helicobacterexperimental&labmed.june2008,vol26.no3pyloriassociatedgastritisandprimaryb-cellgastriclymphomaj.lancet,1991,338:1175-1176.【25wundischt,thiedec,morgnera,eta1.long-termfohow-upofgastricmaltlymphomaafterhelicobacterpylorieradicationjj.jclinonco1.2005.23:8ol88o24.【26elys.distinctionbetweenhighgrademaltanddiffuselargebcelllymphoma.mucosaassociatedlymphoidtissuej.gut,2002,51(6):893;authorreply893-894.【27booth,dejongd.gastriclymphoma:therevolutionofthepastdecadej1.seandjgastroenterolsuppl,2002,(236】:2736.28dejongd,booth,vanheerdep,eta1.histologicalgradingandgastrielymphoma:pretreatmentcriteriaandclinicalrelevance【j】.gastroenterology,1997,112:1466-1474.【29spiencerj,finnt,lsaacsonpg.humanpeyerspatches:animmunohistochemicalstudyjj.gut,1986,27:405410.f30bankspm,isaaesonpg.maltlymphom