天然药物化学绪论ppt课件.ppt

天然药物化学 1 第一章总论 introductions 2 3 第一节绪论 一 天然药物化学的名称 天然药物化学 TheMedicinalChemistryofNaturalProducts 植物化学 Phytochemistry 中药化学 TheChemistryofTraditionalChineseMedicine 中草药成分化学 TheChemistryofTraditionalChineseandHerbalDrugs 4 一 天然药物的定义 天然药物人类在自然界中发现并可直接供药用的植物 动物或矿物 以及基本不改变其物理 化学属性的加工品 中药 草药 和 民族药 除极少数 如铅丹等 为人工合成药外 绝大多数均同天然药物范畴 天然药物来自植物 动物 矿物 微生物和海洋生物 当今是以植物来源为主 种类繁多 二 天然药物化学的定义与研究内容 5 中药 天然药物 药物 用于治疗和预防疾病的物质按来源可分为天然药物 化学合成药物和生物药物 中药 广义的概念 包括传统中药 民间药 草药 和民族药传统中药是指在全国范围内广泛使用 并作为商品在中药市场流通 载于中医药典籍 以传统中医药学理论阐述药理作用并指导临床应用 有独特的理论体系和使用形式 加工炮制比较规范的天然药物及其加工品 二 天然药物化学的定义与研究内容 天然药物包含了中药但并不等于是中药 6 运用现代科学理论与方法 研究天然药物中化学成分的一门学科 二 天然药物化学的定义与研究内容 二 天然药物化学的定义 化学成分相关概念 1 单体 即化合物 指具有一定分子量 分子式 理化常数和确定的化学结构式的化学物质 2 有效成分 具有生物活性的单体物质 能用一定分子式表示 有一定的物理常数 个体 3 无效成分 没有生物活性和防病治病作用的化学成分 7 4 有效部位 在中药化学中 常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分 称为有效部位 如人参总皂苷 苦参总生物碱 银杏总黄酮等 群体 5 有效部位群 含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分 有效成分和无效成分的关系 二者的划分也是相对的 一方面 随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高 一些过去被认为是无效成分的化合物 如某些多糖 多肽 蛋白质和油脂类成分等 现已发现它们具有新的生物活性或药效 8 天然药物中分离出有效成分 制剂如 颠茄 曼陀罗 莨菪碱 阿托品 穿心莲 穿心莲内酯天然药物中分离出有效部位 如 银杏叶的提取物 银杏黄酮地奥心血康 8种甾体皂苷 9 研究内容 包括各类天然药物化学成分 主要是生理活性成分或药效成分 的 结构特点 物理化学性质 提取分离方法以及主要类型化学成分的 结构鉴定知识 涉及主要类型化学成分的生物合成途径 目的 其目的是探索安全高效的天然产物及衍生的新化合物 为开发和创制新药奠定基础 二 天然药物化学的定义与研究内容 三 天然药物化学研究内容 10 三 天然药物化学在医药事业中的作用 一 探讨天然药物治病的物质基础 有效成分 二 控制天然药物及其制剂的质量 影响天然药物防病治病的主要因素 有效成分的含量 产地 采收季节 加工方法 贮存条件 11 三 减低原植物毒性 并提高疗效 寻找有效成分 除去无效而有毒成分 以降低其毒性 提高疗效 三 天然药物化学在医药事业中的作用 12 四 扩大天然药物的资源 中国中药资源志要 科学出版社 1994介绍 国内天然药物12694种植物药 11020种动物药 1590种矿物药 84种目前常用的药物400 500种黄连 小檗碱代用品 三颗针 小檗碱 三 天然药物化学在医药事业中的作用 13 五 进行新化合物的研究导致化学合成或结构改造 临床新药的来源途径 合成一系列化合物 进行药理实验筛选 中药中筛选活性成分 再合成新药或制备衍生物 例 青蒿青蒿素二氢青蒿素 蒿甲醚等 古柯叶中分离的古柯碱 局部麻醉 但毒性较大 合成了普鲁卡因 结构简单 毒性低 三 天然药物化学在医药事业中的作用 14 四 天然药物化学在新药研发中的地位 药理 毒理作用 一定的剂型 质量标准 临床前新药 天然药物化学 有效部位或有效成分 药理学 药剂学 药物分析学 药物化学 15 一 我国天然药物的种类和资源 神农尝百草 公元前2700年 商代伊尹用药草而为汤液的记载 西周已有食医 疾医 内科 疡医 外科 兽医分工 公元前1027年 诗经 中记有到现在还应用的药草50余种 山海经 中有药物139种 公元前770 220 神农本草经 中有药物365种 公元前221年 本草经集注 收药730种 南北朝 五 天然药物化学的发展与动向 16 一 我国天然药物的种类和资源 唐本草 载药844种 公元659年 经史证类备急本草 收药1300多种 宋朝 本草纲目 载药1892种 公元1596 本草纲目拾遗 载2608种 清朝 神农本草经 中有药物365种 公元前221年 全国性的药用植物资源普查 目前已知天然药物资源有12807种 上世纪80年代 中国中药资源志要 1994年12694种 五 天然药物化学的发展与动向 17 二 我国古代天然药物化学的实践 我国古代本草药物的研究中 创造出不少新的天然药物和研究方法 冶金 酿酒 制醋 染色 造纸的实践和发现 炼丹实践中发展汞制药物 锌制药物 炼丹与升华药物 制备樟脑 本草纲目 水银加以硫磺升而为银珠 HgS 冶金 炼丹 发展了制药技术 如升华 干馏 蒸馏法 炼丹与黑火药的配伍 硝石 硫黄 木炭 治疮癣杀虫 辟湿气 白色粉末外用 五 天然药物化学的发展与动向 18 英国学者李约瑟研究中国古代科技史50余年 著有 中国科学技术史 巨著 他在文章中写到 现代人之所以更优秀 是因为他们发明了印刷术 黑火药和磁罗盘 我们把它归功于中国人 要是没有这种贡献 就不可能有我们西方文明整个发展历程 他的学生 罗伯特坦普尔曾写了 中国 发现与文明的摇篮 一书 他们考证了古代中国有许多发现 发明领先于世界 五 天然药物化学的发展与动向 19 2009年摄于广州白云山中药厂 神农草堂 20 三 国外的天然药化大事 1769年 将酒石 酒石酸氢钾 用钙盐硫酸法分解制得酒石酸 K W Schelle 瑞典 1804年 鸦片中得到吗啡 Dorosone 法 1806年 鸦片中得到吗啡 Serturner 德 1810年 金鸡纳碱 奎宁碱 Gomez 1817Pelletiere吐根碱 1830Roubiquet提纯 苦杏仁苷黑芥子苷1842Weisz发现了 芦丁 五 天然药物化学的发展与动向 21 1861Gorup发现了 甘草皂苷Fraser发现了 K 毒毛旋花子苷1874Schmiedeberg 洋地黄毒苷 20世纪50年代 蛇根木利血平 发现 确定结构合成仅4年 吗啡碱 1804 6发现 1925定结构 1952年合成 70年代 美登木美登木碱1806 1860年 生物碱历史的灿烂时期随后各国医药的交流促使天然药物进入了一个快速发展的时期 三 国外的天然药化大事 22 发展迅猛的原因 技术进步 过去 一个天然化合物从天然药物中分离 纯化 到确定结构 人工合成需要很长的时间 如从鸦片中 Opium 得到的吗啡 morphine 1804年 发现1918年 确定结构1952年 人工合成 23 发展迅猛的原因 技术进步 如利血平 reserpine 5年时间 现在只要短短几年的时间甚至几天的时间 且所需要的样品量也减少 分子量小于1000 只需1mg的样品 蛇根木中成分 降压 24 四 我国近代研究情况 有机化学家赵承嘏 30年代 麻黄麻黄素建国初期 麻黄素 甘草酸 长春新碱 利血平 10年 摆脱进口局面 海南萝芙木降压灵丹参酮 A磺酸钠盐 五味子木脂素栝楼根新鲜汁水中的天花粉蛋白用于临床引产 五 天然药物化学的发展与动向 25 1980 89年统计 从天然药物研究中发现新的化合物已有800多个 2000 目前 每年研究发现1000多个新的天然化合物 种类更多 应用范围更广 四 我国近代研究情况 26 五 研究方向及发展趋势 微量物质 水溶性物质 不稳定物质 海洋生理活性物质 生物体内源性生理活性物质 目的 从中发现新的化合物或者新的骨架类型 1 继续以活性为指标分离有效成分2 积极进行复方的化学成分研究3 进行组织培养 保护药源 五 天然药物化学的发展与动向 27 第二节生物合成 一 一次代谢及二次代谢 28 这些是植物生存不可缺少的物质 该过程存在于所有的绿色植物中 称为一次代谢过程 产生的物质称为一次代谢产物 primarymetabolite 1 一次代谢 29 这些物质对植物生命活动不起主要作用 该过程不是存在所有的绿色植物中 产生的生物碱 萜类等化合物称为二次代谢产物 secondarymetabolites 2 二次代谢 30 二 主要的生物合成途径 醋酸 丙二酸 AA MA 途径 脂肪酸类 酚类 蒽醌类2 甲戊二羟酸类 MVA 途径 萜类 甾类3 桂皮酸 cinnamicacidpathway 及莽草酸 shikimicacidpathway 途径 苯丙素类 黄酮类 31 4 氨基酸 aminoacidpathway 途径 生物碱5 复合途径 复杂的化合物 1 醋酸 丙二酸 莽草酸途径 AA MA SA 2 醋酸 丙二酸 甲羟戊酸途径 AA MA MVA 3 氨基酸 甲羟戊酸途径 A A MVA 4 氨基酸 醋酸 丙二酸 A A AA MA 5 氨基酸 莽草酸途径 A A SA 32 天然药物化学成分的划分 从物质基本类型分 按有无活性划分 按组成元素 骨架母核分 生物碱 甙 蒽醌 甾 萜等 按结构母核与生物活性 物理性状等混合划分 黄酮类 强心甙 皂甙 生物碱等 雄黄 As2S3朱砂 HgS 相对性 33 天然药物化学成分的划分 按成分的酸碱性 按成分的溶解性 按成分的生物合成途径 一级代谢物 糖类 蛋白质等 这类物质是每种药物都含有 是维持生物体正常生存的必需物质 二级代谢物 生物碱 黄酮 皂甙等 这些物质不是每种药物都有 是生物体通过各自特殊代谢途径产生 反映科 属 种的特性物质 酸性 碱性 中性 非极性 亲脂性 中等极性 极性 亲水性 34 生物合成Biosynthesis 一种天然药物所含成分多种多样 这些成分究竟是怎样产生的 它们之间又有什么联系呢 35 植物化学分类学Chemotaxonomy 经典分类学 形态学 解剖学和植物地理学 化学分类学 依据植物化学成分 充实和修正经典分类学 36 主要内容 一定条件下 每种植物都产生自己具有的生理生化特征性成分 相近的植物在漫长的历史发展过程中 它们的化学成分发生变化 但母核不变 只是侧链异构化 一个类群的化学成分反映出这个类群在系统转化中的方向和位置 亲缘关系越近的植物具有相似的化学成分 亲缘关系越近 化学成分越相似 37 一些结构相似的化合物在生物合成上可能为同一起源 这对开展植物化学分类学研究 寻找新的天然药物资源很有好处 如 在萜类化合物结构中 常可看到不断重复出现的C5骨架 也意味着它们具有某种共同的生物合成途径 即所谓异戊二烯 isoprene 规则 38 39 基本结构单位 C2单位 醋酸单位 如脂肪酸 酚类 苯醌等聚酮类化合物 C5单位 异戊烯单位 如萜类 甾类等 C6单位 如香豆素 木脂体等苯丙素类化合物 氨基酸单位 如生物碱类化合物 复合单位 由上述单位复合构成 40 主要的生物合成途径 很多研究人员注意到天然化合物结构间的联系 许多化合物都有某些组成单位按照不同的方式组合 于是提出天然化合物生物合成假说 其中许多已用同位素示踪试验得到证明 称为生物合成途径 醋酸 丙二酸途径 甲戊二羟酸途径 桂皮酸及莽草酸途径 氨基酸途径 复合途径 41 研究天然药物化学成分的基本步骤 原材料 单体化合物 总提取物 不同部位 目的化合物 结构修饰人工合成 提取 初步分离 精细分离纯化 42 提取分离方法 提取 分离纯化 溶剂提取法 水蒸汽蒸馏法 溶剂 提取方法 溶剂法 离子交换树脂法 沉淀法 结晶法 色谱法 超临界流体萃取 超滤法 透析法 分馏法 升华法 43 石油醚 四氯化碳 苯 二氯甲烷 氯仿 乙醚 醋酸乙酯 正丁醇 丙酮 甲醇 乙醇 水 溶剂 溶剂 按极性分由弱到强的顺序如下 选择溶剂的要点 有效地提取成分 沸点适中易回收 低毒安全 非极性溶剂 中等极性溶剂 极性溶剂 44 提取方法 煎煮法浸渍法渗漉法回流提取法连续回流提取法 根据被提取成分的性质和溶剂性质 提取方法 45 水蒸汽蒸馏法 用于提取能随水蒸汽蒸馏 而不被破坏的难溶于水的成分 如挥发油原理 这类成分有挥发性 在100 时有一定蒸汽压 当水沸腾时 该类成分一并随水蒸汽带出 再用有机溶剂萃取 既可分离出 46 酸碱溶剂法 47 溶剂分配法 原理 利用混合物中各组分在两相溶剂中的分配系数差而达到分离的方法 两相互不相溶 要分离的两种物质在两相中的分配系数差别要大 48 溶剂极性梯度分配法 49 离子交换树脂法 离子交换树脂是一种高分子材料 由大分子聚合物基质主体结构和具有荷电活性的功能基团组成 利用酸碱性进行分离 常用的有阳离子和阴离子交换树脂两种 50 影响因素 交换溶液的酸碱度 树脂规格 51 沉淀法 原理 有些化学成分能和某些试剂生成沉淀 或加入某些试剂能改变某些成分在溶液中的溶解度而自溶液中析出 利用溶解度的改变 铅盐沉淀法 专一试剂沉淀法 分级沉淀法 盐析法 52 结晶法 结晶 由非晶形经过结晶操作形成有晶形的过程关键 溶剂 被溶解成分的溶解度随温度不同有显著差别 与成分不产生化学反应 沸点适中 常用溶剂 甲醇 乙醇 丙酮 乙酸乙酯 吡碇备注 可以采用混合溶剂结晶 纯化物质最后阶段采用的方法 53 色谱法 Chromatography 色谱法 又称层析法 是一种物理化学分离分析方法 它是利用混合物中各组分物理化学性质的差异 使各组分不同程度地分布在两相中 其中一相是固定相 另一相是流动相 由于各个组分受固定相所产生的阻力和受流动相作用所产生的推动力不同 从而产生差速迁移而达到分离的目的 54 正相色谱 流动相的极性小于固定相反相色谱 流动相的极性大于于固定相 吸附色谱 硅胶 氧化铝 活性碳 分配层析 纸层析 气相色谱 手性色谱 凝胶色谱 葡聚糖凝胶 高效液相色谱 HPLC 色谱法 55 超临界流体萃取 SupercriticalFluidExtraction SFE 是一种提取天然物质成分的新技术 改变气体 常用CO2 的温度 压力 使其处于超临界状态 形成一种介于液体和气体之间的流体 它不仅有较高的溶解能力和选择性 而且通过调节温度 压力即可从萃取物中将CO2分离出去 CO2无毒 无臭 不燃 廉价易得 无论从成本和提取的产品质量都比其它方法有利 56 超临界CO2萃取天然药物的萃取装置 CO2钢瓶 液化器 高压计量泵 加热釜 萃取釜 分离 分离 1 2 3 4阀门 57 结构测定的程序 纯度鉴定 推测母体结构类型功能基情况 分子量分子式的确定 波谱 化学方法推测出结构式 人工合成进行确认 seePage19 58 纯度确定 最基本的条件 检查纯度的方法 外观 颜色 形态是否均一 测定各种物理常数 如熔点 沸点 比旋光度 折光率等 这些物理常数都反映了化合物的纯度 如果可能是已知物 用已知结构的对照品进行对照测定或测定它们的共熔点等 也可对照文献报导值 注意各种测定条件的一致性 薄层层析 三种展开系统和三种显色方法 高效液相层析 59 化学方法 辅助手段 某些成分或功能基 可以和一些特定试剂产生各种颜色或沉淀 有助于判断化合物类型和功能基 生物碱类大都能和生物碱沉淀试剂产生沉淀 羟基葸醌类遇碱呈红色 盐酸一镁粉试剂能和许多黄酮类化合物呈色 鉴别功能基的化学反应 三氯化铁反应 三氯化铝反应等等 利用在酸水或碱水中的溶解度情况 提示该化合物碱性功能基或酸性功能基的存在以及有无内酯 内酰胺结构 60 化学方法 辅助手段 化学降解法 将复杂分子通过氧化 还原等化学反应 降解为几个结构比较简单又稳定的小分子化合物 通过对降解产物的结构鉴定 再按降解机理合理地推导出原来可能的化学结构式 特点 需用化合物量大 反应剧烈 主要产物得率少又费时 现在较少应用 仅保留一些比较简单规律性又较强的降解反应 衍生物制备 用化学方法研究结构的一种常用手段 对结构推定有一定意义 61 波谱方法 主要手段 UV IR MS NMR 四大光谱 62 光谱 紫外光谱 用波长在200 400nm之间的连续光扫描记录下来的图谱 吸收带比较宽 红外光谱 用波长在800nm 20 m之间的连续光扫描记录下来的图谱 谱线比较尖锐 63 紫外光谱 Ultra Violet UV 测定范围 波数200 400nm之间 作用 提供基本骨架信息 样品中杂质的测定 定量分析特点 液态样品才能测定 常规紫外光谱仪价格低廉 样品用量少 只需5 10 g 64 生色团 产生紫外吸收的不饱和基团 如C C C O O N O等 助色团 其本身是饱和基团 常含有杂原子 它连到生色团上时 能使后者吸收波长变长或吸收强度增加 如 OH NH2 Cl等 深色位移 由于基团取代或溶剂效应 最大吸收波长变长 也叫红移 redshift 浅色位移 由于基团取代或溶剂效应 最大吸收波长变短 也叫蓝移 blueshift 紫外光谱 Ultra Violet UV 的重要概念 65 具有相同基本骨架化合物的UV光谱相同 但并非是同一化合物 66 红外光谱 Infra Red IR 测定范围 波数600 4000cm 1之间 其中1600cm 1以上为化合物的特征基团区 1000 500cm 1为指纹区 作用 主要用于定性分析 功能基的确认 芳环取代类型的判断等 优点 任何气态 液态 固态样品均可测定 每种化合物都有红外吸收 常规红外光谱仪价格低廉 样品用量少 只需5 10 g 67 特征基团区 指纹区 三要素 位置 强度 峰形 68 OH CH3OH 69 C O 70 如果被测定物是已知物 只要和已知对照品做一张共红外光谱图 二者红外光谱完全一致则为同一物质 如无对照品也可检索有关红外光谱数据图谱文献 71 核磁共振谱 NuclearMagneticResonance NMR 1945年 F Bloch和E M Purcell几乎同时发现了核磁共振现象 获得1952年诺贝尔物理奖 核磁共振仪器的发展 40 60 90 100 300 500 600 750MHz 核磁共振 天然药物化学成分以有机物为主 分子结构中必然有C H原子 它们的结合类型 化学环境不同 均可用NMR测定 是天然化合物结构测定的重要手段 氢核磁共振 1H NMR 谱 碳核磁共振 13C NMR 谱