随机对照双盲设计.doc

5根据现行法规和国际惯例，严格而规范的随机双盲对照试验主要应用于承上启下的期临床 试验。但在实际中，对它的理解不够正确或实际操作不够规范的事例还很常见，有必要对其 基本原理与符合国际规范的操作方法作一扼要的介绍。同时，为了促进中药临床试验与国际 接轨的过程，特意结合一些中药疗效评价中的实例与问题来作说明和讨论。1受试者的随机分组随机分组的主要目的在于使有关因素的不同水平随机分布，以便各组之间平衡可比。这 是防止选择性偏性和分组时的主观偏性的基本方法，同时也为事后的统计学处理提供合理的 依据。随机分组的实质是：每一位受试者被分到某组去（接受某种处理）的机会都 是均等的。否则就不是规范的随机分组。1.1完全随机/简单随机如欲将20名受试者随机分为两组 ，可先在随机数表上查出20个数码，使其与受试者的入选序号一一对应，再将对应单数随机 数码者分到A组，对应双数数码者分到B组。具体步骤和结果如表1所示。表1利用随机数码将受试者分为A和B两组患者序号01020304050607080910随机数码7943949544分到组别AABAABAABB患者序号11121314151617181920随机数码7533157245分到组别AAAAAAABBA如需将受试者分为3组，应先将受试者按入选顺序编号（序号），查出一系列随机数码 （遇0舍弃不用）并使其与序号一一对应，将随机数码除以3，对应的余数为l者分到A组，余 数为2则分到B组，能整除时分到C组。当随机数码为0时舍弃不用是为了保持受试者被分到各 组的机会均等，否则被分到C组的概率将偏大，这样做是不够规范的。具体操作步骤如表2 所示。 表2将受试者分为3组的具体操作步骤患者序号01020304050 607080910随机数码7943949544除3余数1010010211分到组别ACACCACBAA患者序号11121314151617181920随机数码7533157245除3余数1200121211分到组别ABCCABABAA1.2随机区组将24名受试者随机地分配到A，B两组，要求各组例数相等。可通过随机排列长度（即内 含字符数）为 4的“区组”（Block）来安排A，B 2种处理。结果见表3。 表3利用随机区组将受试者平均分为两组序号010203040506070809101112组别AABBBBAABAAB序号131415161718192021222324组别ABBABABABBAA随机区组设计的基本要求(实质)为：每种区组（处理的每一种不同搭配）出现的概率相等。 其实施步骤如下：先用代码对应所有各种区组（即处理的各种搭配）。 例如，利用长 度（字符数）为4的区组，分配A，B两种处理，可令：1=ABAB，2=BAB A3=ABBA，4=BAAB5=AABB，6=BBAA再按随机数码排列上述代码所代表的区组（参见下节）。1.3分层随机（区组）1.3.1仅按1个因素分层某因素（如性别）对试验结果的影响较大，怎 样才 能保证各组之间平衡可比性比例相同呢？应先按该因素分层，再按上述方法安排处理。见表 4。 表4按1个因素分层的随机区组排列层次性别随机数区组排列（患者按此顺序分组）1女5,2,1,.AABB, BABA, ABAB, .2男2,6,3,.BABA, BBAA, ABBA, .1.3.2按2个因素分层以性别和病情轻重这2个因素为例，用分层随 机区组设计安排2种处理的方式，见表5。 表5按性别、病情分层的随机区组层次性别病情处理安排1女轻ABBA.2女 中 BABA.3女 重 BBAA.4男 轻 ABAB.5男 中 BAAB.6男 重 BBAA.上述方法不难推广到按3个因素分层或安排3种处理，但分层因素和组数都不宜过多。2盲法2.1不设盲/开放有时不可能或没有必要设盲。如某些外用药的比较，或期临床试验已成功地设盲，则期 临床试验可以不必再设盲。尽管此法方便、经济、安全，而且也符合临床实践；但由于不能 防止心理作用和主观偏性的影响，失败的教训太多，一般来说，不宜提倡。顺便指出，有人将“开放”当作 “不设对照”去理解和执行，这是欠妥的。特别是 在，期临床试验，不但必须设对照，且决不可共用其他医院的对照。2.2单盲不让受试者知道自己接受的是何种处理。其优点 是可以减少病人的心理作用所造成的偏倚，且比双盲法更容易操作。缺点是很难避免医生的 主观偏性，容易左右医生对病人的叮嘱、观察、记录和判断，并带来“处理的污染”，尤其 是用安慰剂作对照时。例如，在降压/降脂试验中，医生会下意识地更重视叮嘱服安慰剂的 病人减肥。2.3双盲受试者和研究者都不知道处理的具体安排。认真 实施双盲法，既可以有效防止研究者的主观偏性，又可避免受试者的心理作用。和随机、对 照结合使用，称为随机双盲对照试验，是国际公认的、理想的临床试验方法（广义的双盲将 三盲也包含在内）。但实际操作起来有一定难度。关键在于：有关人员的认识 与理解；药品模拟、编码、保管与分发；建立、健全并严格执行保密与安全制度。70年代盛传“Vc可以减轻感冒的症状并缩短病程”。有人通过双盲试验来验证：试验组 加服Vc，对照组加服安慰剂。试验结果起初看来似乎是证实了Vc的作用。但后来发现，由于 Vc的酸味使一部分受试者知道自己属于何组，“双盲”实际上已被破坏。聪明的研究者对这 次失败的双盲试验重新进行了深入而客观地分析，将已知和不知道自己属于何组的受试者分 别开来进行统计，发现二者结果不同：前者支持“Vc可以减轻感冒的症状并缩短病程”这种 说法；而后者（双盲尚未被破坏那部分）的结论是“Vc的作用并不比安慰剂强”。2.4药品的模拟/匹配正如上节所叙述的实例所表明，试 验药与对照药往往在理化性状和感官上（色、香、味、质地、光泽、纹理等方面）不尽相同 ，这使得盲法很不容易实施。行之有效的对策是：由同一个药厂生产安慰剂；各 组都加服对比药的安慰剂，即：A组用试验药+对照药的安慰剂；B组用对照药+试验药的安慰 剂。2.5受试者与药品的设盲编码当个别的受试者出现严重的 不良反应时，要分析原因以便采取对策，此时必须揭盲。为了避免一人揭盲等于人人揭盲的 情况发生，严格而规范的双盲试验不是给每人一个组别，按 组别发药；而是给每人一个编码，按编码发药。盲底（编码与药品一一对应的清单）统一保 管，连每人一份的药包上也只有编码（为避免药房里药瓶过多，可以将若干人的药包存放在 一个瓶里）。这样做的优点是：只能个别地揭盲，不容易泄密。注意事项：必须建立与健全 专项的药品保管、领用和发放制度；领发药品的各个环节都要认真核对编码，防止出错。编 码方法可参考表6，7。表6受试者与药品的设盲编码方法示意入选序号0102030405 060708设盲编码a101102103104105106107108组别bAABBBBAAa:在多中心试验中，编码的第1个数字可以用来代表医院；b:组别是盲底，要保密 。 表7中药赤丹通与血脂康比较试验的受试者、药品编码与盲底序号01020304050607080910编码1011021031041051061071081091 10盲底AABBBABABA序号11121314151617181920编码1111121131141151161171181191 20盲底ABABABBABA 序号212223242526272829.编码121122123124125126127128129. .盲底BAABBABAB.序号前加医院代号即为患者编码。如，1号医院10号患者编码为“110”。3疗效指标/反应变量3.1判断疗效的指标要少而精判定疗效时，采用不同的指标有可能得出 不同的结果：笼统的/界限含糊/模棱两可的疗效指标会给主观偏性大开方便之门；而选用过 硬的指标则有助于防止或排除偏性。主要的疗效指标应是国内外通用的。见表8。表8中草药“抗癌1号”处方对肝癌的近期疗效（多数反应变量界限含糊）医院近愈显效好转无效 恶化死亡合计 有效率a（）采用过硬指标生存率b( %)一院1243800158823856.763.2二院01323018547.466.7两院相比，a:差异显著,b:差异不显著3.2分清主次需要采用多个疗效指标时，要分清主次，并尽可能综合成一 个，而且指标的主 次（重要程度）与综合方法均应事先（在设计阶段）参照普遍采用的惯例/公认的样板来确 定。不能等到数据处理或统计分析时才临时酌情，按主观意愿确定。4中药新药疗效评价如何与国际接轨4.1对于国际惯例，特别是对临床试验国际协调会议（ICH）的基本精神， 尽量采取“求同”的态度。4.2充分运用临床药理学1、生物统计学2和临床流 行病学3的观点与方法，他们都是加速医药学进步的有力工具。4.3尽可能统一病名（参照“国际疾病分类”），尤其是常见病、多发病 的病名。这不仅是为了正确计算发病率，也是为了便于做到同一临床试验中的受试者的同质 性。4.4辨证论治是中医药学的精华所在，中医诊断、处方、用药的着重点在 于证候。所有的西医疾病，在中医又可以分为若干证，有人比喻西医辨病是“经”的诊断， 而中医辨证是“纬”的诊断。为了既突出中医辨证论治的特点，又遵循我国药品临床试验管 理规范（GCP）的原则，客观、准确地评价中药新药的疗效，建议在辨病和统一受试者入选 标准的基础上，将受试者按证分层，然后再随机分组。（由于历史的原因，证候的定义、具 体证候的命名及其诊断标准，也还需要进一步统一、规范。）4.5疗效判定尽可能以通用的硬指标为主要指标，如生存率、痊愈率、复 发率，或/(和)公认客观、特异的理化诊断指标（例如用血压作为评价药物对高血压病疗效 的主要指标）。5其他有关问题根据现行法规和国际协调会议精神，除已讨论过的问题外，和新药临床试验的质量、规范 和成败有关的其他问题还有：试验目的；受试者选择（具体标准、依据/出处）；知情同意 书内容；受试者中途撤出或换组；样本含量计算方法和依据；治疗方案；临床试验的步骤和 随访计划；病历报告表的设计；疗效的判定/分级（具体标准、依据/出处）；不良事例的观 测、记录和处理；各种指标的观测方法及纪录格式；质量控制措施；原始资料的保存、数据 管理和统计分析方法；多中心试验；标准操作规程（SOP）等问题。作者简介崔天红(1960-)，女，副主任医师， 从事中药临床药理学研究工作。联系电话参考文献1李家泰.临床药理学M北京：人民卫生出版社，1998286-320.2汤旦林.使人聪明的技术M北京：人民交通出版社，1996101-166.3国家中医药管理局. 中医临床研究方法指南S/CD，1999.随机对照试验使用原则严格的评价治疗方案的试验主要是采用随机对照试验（Randomized controlled trial），也称对照临床试验（controlled clinical trial），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予安慰剂（placebo），前瞻性观察两组转归结局的差别。RCT的设计要遵循三个基本原则，即设置对照组(control)，研究对象的随机化分组（Randomization）和盲法试验(blind)。盲法试验主要包括单盲试验（single-blinded）、双盲(double blinded)试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗，此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。 随机对照双盲试验随机对照双盲试验主要是采用随机对照试验（Randomized controlled trial），也称对照临床试验（controlled clinical trial），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予安慰剂（placebo），前瞻性