弥漫大B细胞淋巴瘤规范化治疗ppt课件.ppt

弥漫大B细胞淋巴瘤诊治规范 1 思考 淋巴瘤为什么要规范化治疗多种亚型 不同治疗方案大相径庭部分治愈CHOP金方案已经退出江湖不规范治疗造成耐药 影响预后 2 一 前驱肿瘤1 母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤 2 谱系未定的急性白血病 急性未分化白血病 混合表型急性白血病 有 无重现性遗传学异常二 前驱淋巴性肿瘤1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 非特殊类型2 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴重现性遗传学异常 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴t 9 22 q34 q11 2 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴t v 11q23 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴超二倍体 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴低二倍体 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴t 5 14 q31 q32 IL3 IGH B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤伴t 1 19 q23 3 T 淋巴母细胞白血病 淋巴瘤三 成熟B细胞淋巴瘤1 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤2 B 前淋巴细胞性白血病3 脾边缘带淋巴瘤4 毛细胞白血病5 脾淋巴瘤 白血病 不能分类6 淋巴浆细胞淋巴瘤7 重链病8 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤9 结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤 MALT淋巴瘤 10 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11 滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原位 滤泡性淋巴瘤12 结内边缘带B细胞淋巴瘤13 套细胞淋巴瘤14 弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 非特殊类型T细胞 组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 四 成熟T NK细胞淋巴瘤1 T前淋巴细胞白血病2 T大颗粒淋巴细胞白血病3 慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4 侵袭性NK细胞白血病5 成人T细胞白血病 淋巴瘤6 EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患 儿童 7 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型8 肠病相关T细胞淋巴瘤9 肝脾T细胞淋巴瘤10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11 蕈样霉菌病12 赛塞里综合征13 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14 原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15 原发皮肤gamma deltaT细胞淋巴瘤16 原发皮肤小 中CD4阳性T细胞淋巴瘤17 外周T细胞淋巴瘤 非特殊类型18 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19 ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20 ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五 霍奇金淋巴瘤1 结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈 胸腺 大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤 腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15 伯基特淋巴瘤16 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 2008年WHO淋巴瘤分类 4th版 3 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 4 未分类的 6 毛细胞白血病 0 脾边缘区淋巴瘤 1 淋巴浆细胞性淋巴瘤 1 伯基特淋巴瘤 2 淋巴结边缘区淋巴瘤 1 原发性中枢神经系统淋巴瘤 3 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤 LPIS 李小秋教授 5 DLBCL的临床特征 可发生于任何年龄 高峰年龄为50 70岁 男性稍多见于女性淋巴结肿大40 的患者病变位于结外 包括胃肠道 皮肤 中枢神经系统 软组织和各种脏器多为临床III IV期预后与年龄 分期 风险分组 LDH等有关 6 2008WHO将DLBCL分为三大类型 两种交界性 灰区 淋巴瘤 有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 7 2008WHO分类凸显四大特点 不同类型的DLBCL在细胞起源 遗传学及临床上均有显著差异 这些差异不仅能被病理医生识别 而且与临床预后相关 分子学或免疫组化亚型与预后相关 GCB亚型的预后好于非GCB 表明病毒 慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生 列出两种交界性淋巴瘤 有助于病理和临床医生进一步研究 8 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 9 DLBCL的发生 干细胞 前B细胞 B1细胞 活化的淋巴样母细胞 免疫母细胞 浆细胞 边缘带细胞 生发中心 淋巴结 抗原刺激 滤泡母细胞 中心母细胞 中心细胞 生发中心DLBCL 非生发中心DLBCL 10 生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系 生发中心B细胞 记忆细胞 浆细胞 童贞细胞 11 DLBCL的病理诊断 典型的免疫表型 泛B细胞表型 CD45 CD20 PAX5 CD3 生发中心型DLBCL CD10 或BCL 6 IRF4 MUM1 非生发中心型DLBCL CD10 IRF4 MUM1 或BCL 6 IRF4 MUM1 诊断有赖于病理检查 初次诊断推荐切除或部分切除活检粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时 且需要联合其他辅助技术 如免疫组化 流式细胞计数 PCR技术等应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议 12 DLBCL的分期 ListerTAetal JofClinOnc1989 7 11 1630 6 13 DLBCL的体能状态评分 14 DLBCL的预后判断 国际预后指数 IPI 年龄调整的国际预后指数 aaIPI 年龄 60岁体能状态评分 2 4LDH 正常值结外受累部位 1个疾病分期 III或IV期 适用于年龄 60岁的患者 体能状态评分 2 4LDH 正常值疾病分期 III或IV期 TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed 1993 29 987 94 15 DLBCL基因分型 RosenwaldA etal NEnglJMed 2002 GCB型 ABC型 OS比较 16 DLBCL 高增殖活性亚型 所谓的介于DLBCL和Burkitt之间的灰区淋巴瘤双次打击 MYCandBCL 2 高增殖指数Ki 67 80 90 CampoE etal Blood 2011 117 5019 5032 JaffeES etal HematologyAmSocHematolEducProgram 2011 2011 506 514 预后不佳 17 IELSG 国际结外淋巴瘤研究组 www ielsg org 不同原发部位结外DLBCL预后差异明显 18 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断 分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 19 DLBCL的治疗前评估 病史体格检查 一般状况 行为状态评分 全身浅表淋巴结 韦氏环 心肺 肝脾 腹部肿块 全身皮肤体能状态实验室检查 三大常规 肝肾功能 ECG LDH 2 微球蛋白骨髓活检或穿刺 以明确是否存在骨髓受侵乙肝相关检查 丙肝检查只需在高危患者中检测影像学检查胸部正侧位 纵隔肺门受侵时查胸部CT肝 脾 腹膜后 盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET CT替代CT 20 疗效标准 非PET CT 骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行 ChesonBDetal JClinOncol1999 17 1244 21 修正疗效标准 含PET CT SPD 最大垂直径乘积之和 ChesonBDetal JClinOncol2007 25 5 579 86 22 修正疗效标准 含PET CT SPD 最大垂直径乘积之和 ChesonBDetal JClinOncol2007 25 5 579 86 23 DLBCL的治疗历程 FisherRI etal NEnglJMed1993 328 1002 6 美罗华问世前 DLBCL的标准方案为6 8周期CHOP 约1 3的患者可获得5年生存 随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率 而毒性显著增加 2000年以后 随着美罗华的引入 R CHOP极大提高了DLBCL的生存率 成为了DLBCL的治疗金标准 24 8R 6 8CHOP为DLBCL一线标准治疗方案 25 预后欠佳8R CHOP IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的分层治疗标准 年轻 60岁 老年 60岁 26 老年DLBCL的治疗标准 支持的临床研究数据CHOP14优于CHOP21 B2 R CHOP21优于CHOP21 GELALNH 98 5 R CHOP14优于CHOP14 RICOVER60 R CHOP21优于R CHOP14 LNH03 6B研究 R CHOP 21仍然是老年的标准治疗方案 27 GELALNH98 5研究设计 399例初治DLBCLRICOVER 60研究设计 1222例初治侵袭性B NHL DLBCL 80 LNH03 6BGELA试验202L例DLBCL三组研究结果表明 8 R CHOP 21较8 R CHOP 14安全性好疗效无显著差异更适合治疗老年DLBCL 28 DLBCL患者的一线治疗推荐 老年DLBCL患者的一线治疗推荐 8R 6CHOP14 CHOP21 年轻DLBCL患者的一线治疗推荐 预后良好的年轻患者6 8R 4 6CHOP aaIPI 0 无大包块 预后欠佳的年轻患者8R 6 8CHOP21 CHOP E 14 aaIPI 1和 或有大包块 年轻高危患者8R 6 8CHOPE aaIPI 2 29 年轻低危DLBCL的治疗标准 R CHOP21优于CHOP21 MInT CHOEP21优于CHOP21 B1 R CHOEP21优于R CHOP21 MInT 否 30 进一步探索 增加剂量密度年轻 aaIPI 0且无大肿块的DLBCLR CHOP 21 6vs 6R CHOP 14 4年轻 aaIPI 1和 或大肿块的DLBCL R CHOP 21 6vs R CHOP 14 6ESMO推荐8R CHOP 21 6 31 预后欠佳8R CHOP IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的分层治疗标准 年轻 60岁 老年 60岁 R CHOP是标准吗 32 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 aaIPI 2 60岁 年轻高危 1 应用试验性药物2 增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗华的研究尚在进行中3 干细胞移植 33 1 增强化疗剂量 美罗华 可提高年轻高危DLBCL生存 R CHOEP14vs R CHOP14 丹麦 AnnOncol 2012Jan 23 1 147 53 34 德国DSHNHL2002 1 1 HDT ASCT不优于R联合传统化疗一线治疗 年轻 age 61yrs高危 aaIPI2 3 患者 N 262 中位随访43个月8cyclesR CHOEP 14vs4cyclesR MegaCHOEP ASCT75 的患者获得CR CRu R MegaCHOEP ASCT不优于R CHOEP 143 4级毒性 AEs R MegaCHOEP组更多R MegaCHOEPfollowedbyASCTnotsuperiorR CHOEP 14 SchmitzN etal ASCO2011 Abstract8002 35 主要终点 OS和PFS ClinicalTrials gov NCT00004031 StiffPJ etal ASCO2011 Abstract8001 SWOG9704III期研究 中 高危 高危DLBCLCHOP R 8vsCHOP R 6 ASCT 2 高危IPI HDT ASCT优于R联合传统化疗 36 37 多项III期研究显示HDS ASCT的生存获益不一致 尚无明确的共识ASCT在R CHOP疗后提高了PFS 总生存优势尚待观察 在R 加强诱导方案 CHOEP14 ACBVP 下OS仍未改善 且ASCT的不良反应更大 提示ASCT仍无明确优势 ASCT在年轻高危患者一线治疗小结 38 总结 ESMO指南DLBCL诱导治疗 年轻低危及低 中危 aaIPI0 1 R CHOP 21x6 8 I A 年轻高危及高中危 aaIPI 2 临床试验6 8xCHOP 21 8R I A 提高剂量密度或剂量强度的化疗亦可考虑 R CHOP 14 R ACVBP 14 R hyper CVAD R EPOCHHDT ASCT一线巩固尚在研究中60 80岁的患者8xR CHOP 21 I A 6xCHOP 14 8R80岁以上的患者Rituximab联合减低剂量的化疗 TillyH etal AnnOncol 2010 21 Supplement5 iv172 iv174 39 复发 难治性DLBCL 30 的DBLCL患者最终复发大部分在治疗后早期复发一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发晚期复发患者即使初治时临床特征较好 复发后仍然预后较差 40 复发 难治性DLBCL的治疗推荐 拟行干细胞移植的患者 41 12个月内复发 12月以后复发 早期复发 12个月 的患者一线应用过R对挽救治疗的EFS无明显影响 p 1124 CORAL研究 R ICEvsR DHAP联合ASCT复发难治D