IgA肾病的药物治疗ppt课件.pptx

IgA肾病的药物治疗 肾内科黄海花 IgA肾病 IgA肾病 IgAN 是以IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球沉积并伴有各种病理损伤的肾小球肾炎 在中国 IgAN约占原发性肾小球肾炎的40 47 2 16岁 35岁的患者约占总病人数的80 其发病机制至今尚未完全阐明 且仍缺乏规范有效的治疗和控制措施15 20 的IgA肾病患者将在10年内 30 40 的患者将在20年内进展为终末期肾脏病 王海燕 肾脏病学 第3版 北京 人民卫生出版社 2008 所有病例应行肾活检确诊IgAN 并排除继发性因素建议在全部病例诊断时和随访期间观察蛋白尿 血尿和eGFR以评估肾病进展风险建议用肾脏病理特征评估预后 系膜细胞和毛细血管内增生 广泛的新月体形成 局灶阶段性或全球性肾小球硬化 肾小管萎缩和间质纤维化 治疗的一般原则 积极治疗 减少尿蛋白去除口咽部 咽炎 扁桃体炎 龋齿等 上颌窦感染灶控制高血压表现为肾综或LDL C高时他汀类降脂治疗终末期肾脏替代治疗避免感染 感冒 避免过度劳累 避免使用肾毒性药物 无症状血尿和 或 蛋白尿 0 5g d尿蛋白为 0 5g d的治疗 无症状血尿和 或 蛋白尿 0 5g d 血压正常血肌酐正常其病理改变多为轻度系膜增生或微小病变无需特殊治疗 只需定期复查 每0 5年 1年 避免劳累 预防感冒 避免使用肾毒性药物 UpToDate2013 尿蛋白为 0 5g d的治疗 ACEI或ARB激素联合免疫抑制剂环磷酰胺CTX吗替麦考酚酯MMF硫唑嘌呤AZA来氟米特雷公藤多苷 其他鱼油 抗血小板药物扁桃体切除等 ACEI或ARB 2011年KDIGO指南推荐 当蛋白尿为0 5 1g d时 推荐ACEI或ARB治疗 1B 当蛋白尿 1g d时 建议长期使用ACEI或ARB治疗 2D 若可耐受 ACEI或ARB逐渐加量 直至尿蛋白 1g d 2C 已有多个随机对照试验 RCT 结果证实 ACEI和ARB可降低IgAN的蛋白尿 延缓肾脏疾病进展 ACEI治疗IgA肾病 临床随机对照试验 终点 Ccr下降30 Ccr下降30 蛋白尿增加 66例患者 9 35岁 尿蛋白1 3 5g d CCr 50ml min 1 73m2 终点 Ccr降低 30 或蛋白尿增加 3 5g d 平均随访38个月 CoppoR etal JAmSocNephrol 2007 18 6 1880 1888 贝那普利 目前推荐对于蛋白尿伴有高血压的IgAN应给予最大剂量的RAS阻断药 以最大程度地降低患者的蛋白尿 延缓肾脏疾病进展 蛋白尿 1g d时 IgAN血压应控制在 130 80mmHg 初始蛋白尿 1g d时 血压应控制在 125 75mmHg 但是 ACEI与ARB相比较是否具有优势 ACEI联合ARB是否较单药治疗对肾脏预后更佳 以及此类药物应用的疗程等问题仍需要进一步大规模的循证医学证据支持 Scr 264umol L时不推荐使用 ACEI对肾脏的作用 肾小囊 肾小球 入球小动脉 肾小球压力 GFR Scr 尿蛋白排泄率 出球小动脉 不良反应肌酐升高血钾升高咳嗽 肾内科实际 首先排除单侧或双侧肾动脉狭窄 开始应用ACEI或ARB时Scr可以升高 升幅 30 可继续观察 Scr升高在2周内开始 2 4周达到平衡 2个月保持稳定如果用药过程中Scr上升过高 升幅 30 50 则为异常反应 提示肾缺血 出现此情况时应停用ACEI 并努力寻找肾缺血病因设法解除 合用非甾体抗炎药 利尿剂 血容量不足等 假若肾缺血能被纠正且Scr恢复至用药前水平 则可再用ACEI 否则 不宜再用 长期使用ACEI或ARB过程中 Scr缓慢升高到大于264umol L 可继续治疗 非甾体抗炎药 收缩入球小动脉血容量不足 严重呕吐 腹泻暂停服用ACEI ARB 避免同服大剂量利尿剂 激素 肾功 蛋白尿大于1g d病理 活动病变 增生 新月体 年龄 不用激素的情况 肌酐缓慢持续升高 病理表现陈旧 如肾小球硬化 纤维素样坏死 肾间质纤维化 肾小管萎缩等 UpToDate2013 KDIGO认为 经过3 6个月优化支持治疗 包括ACEI ARB和血压控制 尿蛋白仍持续大于1g d且GFR 50ml min 可用激素治疗6个月 2B 可以0 8mg kg d为起始剂量服用2个月 其后的4个月每个月减量0 2mg kg d在保护肾功能延缓肾功能进展方面 虽有研究报道了激素可能具有独立于ACEI ARB之外的降低蛋白尿和保护肾功能的作用但大多数研究表明 激素只对早期肾功能损害的患者效果较好 肾内科实际 足量激素 40 60mg 治疗3月后逐渐减量 40mg以下每2 3周减5mg 20mg以下每2 3周减2 5mg 5 10mg视情况维持几月 Manno等随访5年后发现激素组患者Scr翻倍或进展为ESRD的风险显著降低而Katafuchi等进行的一项激素治疗IgAN的研究表明激素仅能中度减少尿蛋白而对肾脏无保护作用 MannoC etal NephrolDialTransplant 2009 24 12 3694 3701 KatafuchIR etal AmJKidneyDis 2003 41 5 972 983 国内侯凡凡建议 病理表现为弥漫增生性肾小球病变 尿蛋白定量 1g d 肾功正常 激素治疗1 2年 疗效较好 但在治疗初期已有Ccr降低 70ml min或Scr升高 166umol L 的患者则反应不佳 提示激素只有早期用药效果才好 由于以往的研究都不包含GFR 50ml min患者 所以目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效 侯凡凡 伴有蛋白尿的IgA肾病的治疗 肾脏病与透析肾移植杂志 2002 11 1 45 免疫抑制剂 KDIGO认为 对于GFR 30ml min的患者 除非有新月体型IgA肾病伴快速GFR恶化 不建议用免疫抑制治疗 2C 对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗高血压治疗 2B 不建议IgA肾病使用激素联合CTX或AZA 除非有新月体IgA肾病且肾功能迅速恶化 2D 激素冲击 免疫抑制剂 可用甲泼尼龙连续静滴注3d 15mg kg d 然后改为口服 CTX可每日口服 或每月静脉滴注0 5g m2 持续6个月 紫癜肾时 不推荐单独用MMF CTX等免疫抑制剂 肾内科实际 排除激素禁忌症后 激素冲击甲泼尼龙500mg隔日静滴 用3天 冲击当天不需要口服激素 冲击后第二天开始维持 肾功能正常的CTX50mgbidpo 肾功能异常则50mgqdpo 甲泼尼龙静脉冲击注意副作用 恶心 呕吐 高血压 高血糖 感染 消化性溃疡 高凝状态 Zheng等使用CTX联合抗凝治疗 华法林双嘧达莫 治疗IgAN与一般支持治疗比较肾脏结局并无改善 Pozzi等认为 激素联合CTX可用于治疗严重IgAN特别是肾活检提示存在较多新月体形成以及硬化者 Pozzi等的RCT结果认为激素联用AZA较单纯激素治疗IgAN不能取得更多获益 且有可能增加不良事件发生风险 ZhengJP etal Lan cet 2008 371 9629 2013 2018 PozziC etal JAmSocNephrol 2010 21 10 1783 1790 陈喜生等报道了39例IgAN随机分成两组治疗组 MMF 缬沙坦及泼尼松 对照组 泼尼松经治疗24周后提示霉酚酸酯联合缬沙坦及小剂量激素治疗效果好 复发率低 不良反应小 Samuels等对免疫抑制剂 包括激素 治疗IgAN进行系统评价认为目前最佳方案尚不能肯定 MMF在IgAN患者中的疗效尚存在争议 不推荐在IgAN患者中常规使用MMF 陈喜生 张丽 吗替麦考酚酯联合缬沙坦治疗IgA肾病的临床研究 J 中国医药指南 2010 8 20 53 54 SamuelsJA etal CochraneDatabaseSystRev 2011 16 3 D003962 从文献看 来氟米特的优势可能体现在难治性IgA肾病的治疗上 且多与激素联用 联用泼尼松和来氟米特与联用泼尼松和霉酚酸酯 MMF 在肾病综合征型IgA肾病的疗效上无明显差别 LiuXW etal IntJClinPharmacolTher 2010 48 8 509 513 雷公藤多苷已经广泛用于治疗IgAN 主要与其抗炎抑制免疫有关 雷公藤多苷与小剂量激素联合治疗IgAN 能发挥多靶点效应 提高疗效 减轻副作用 雷公藤多苷可通过降低IgA肾病外周血T细胞的增值 降低异常增高的血清IgA水平 从而有效治疗IgA肾病的发生与发展 陈乃泽 罗月中 IgA肾病的中西医治疗新进展 J 中国中西医结合肾病杂志 2013 14 4 357 359 细胞毒类环磷酰胺 CTX 硫唑嘌呤 AZA 抑制代谢药物麦考酚酸酯 MMF 来氟米特 CTX治疗副作用 消化道反应 肝功能损害 出血性膀胱炎 静脉冲击时 骨髓抑制 粒细胞减少症 脱发 不育风险 发生恶性肿瘤的风险 MMF治疗副作用 恶心 呕吐 消化不良 腹泻 腹痛 粒细胞减少 贫血 长期应用 感染与肿瘤 肾内科实际 有激素联合免疫抑制剂要求 已生育或对生育无要求则选择激素 CTX 价廉 年轻 对生育有要求 选择MMF 昂贵 用CTX后效果不佳或出现CTX相关不良反应 肝毒性 骨髓抑制等 则改用MMF 鱼油 鱼油的主要成份为二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯 富含 3多不饱和脂肪酸 3 PUFA 有较强的调节血脂 扩张血管及对抗血栓形成作用 早期报道提出鱼油有益治疗 但并没有进一步的临床研究支持其作用 但目前鱼油用于IgA肾病的治疗尚有争议考虑鱼油对心血管的有益作用 可辅助给予IgAN患者鱼油治疗 抗血小板药物 考虑到这类药物潜在的出血风险 故不建议给予IgAN患者常规抗血小板药物治疗 建议肾综时予抗血小板药物 目前尚无强有力的循证医学证据肯定抗血小板药物在延缓进展性IgAN治疗中的有效性 Taji等进行Meta分析研究认为抗血小板药物可能对减少IgAN的尿蛋白 对维持中到重度的IgAN肾功能稳定有益处 但同时应用其他药物 抗血小板药物的作用不能从中分离出来 故不建议给予IgAN常规抗血小板药物治疗 TajiY etal ClinExpNephrol 2006 10 4 268 273 肾内科实际 双嘧达莫25mgqid逐渐加至足量75mgqid 足量才有抗血小板聚集作用 如不能耐受则改用阿司匹林 扁桃体切除 既往有研究表明扁桃体切除可能有助于减轻IgAN血尿蛋白尿的急性发作 但对肾功能是否具有保护作用尚存争议不建议在IgAN患者中常规行扁桃体切除术 因此 KDIGO不建议用鱼油治疗IgA肾病 2D 不建议用抗血小板药治疗IgA肾病 2C 不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病 2C 附 IgA肾病伴高血压 KDIGO指南认为蛋白尿 1g d时 IgAN患者血压应控制在 130 80mmHg 蛋白尿 1g d时 血压应控制在 125 75mmHg 目前推荐对于蛋白尿伴有高血压的IgAN患者应给予最大剂量的RAS阻断药 以最大程度地降低患者的蛋白尿 延缓肾脏疾病进展 若患者血压不达标 可联合使用其他降压药物 如CCB 如左旋氨氯地平 利尿剂 如呋塞米 等 非典型IgAN的治疗 KDIGO建议 微小病变伴有肾小球IgA沉积对表现为肾病综合征 病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗 2B 新月体型IgA肾病对IgA肾病伴快速进展的新月体形成患者 建议按ANCA血管炎的治疗 采用激素和CTX 2D 伴有肉眼血尿的急性肾损伤对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者 在肾功能损伤开始后至少5d肾功能无改善者 应进行肾活组织检查 未分等级 IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者 建议给予支持疗法 2C 小结 对伴有蛋白尿 1g d 的IgAN长期用RAS阻断剂治疗对经合理支持疗法 包括RAS阻断剂和控制血压 后蛋白尿仍持续 1g d 肾功能相对完好的患者给予6个月激素治疗不建议激素用于Scr升高 明显肾小球硬化及肾小管间质纤维化 肾小管萎缩的患者使用激素不建议对GFR 30mL min 1 73m2的IgAN给予免疫抑制治疗激素联合免疫抑制剂 活动病变 如新月体型IgAN UpToDate2013 预后 IgAN少数 约4 病变轻微 可自行缓解 长期隐匿 IgAN的病理不会自行消失大多数持续多年镜下血尿和蛋白尿 呼吸道等感染后加重 血尿或蛋白尿迁延不已 不会转阴 缓解 最好尿蛋白 0 5g d 蛋白尿 0 3g d更佳进展慢 CCr缓慢下降每年