MHC移植免疫ppt课件.ppt

1 daijpedu2008 DaiJianping 主要组织相容性复合体 MHC 与移植免疫 汕头大学医学院微生物与免疫教研室 2 2 3 3 第一部分 MHC及其编码分子 MHC的概念HLA的基因结构及遗传特点 基因水平 HLA分子结构及生物学功能 蛋白质水平 HLA与临床医学 MHC命名 Human HLA humanleukocyteantigen Mice小鼠 H 2Rat大鼠 RT1Rabbit RLASwine猪 SLAChimpanzee 黑猩猩 ChLA 4 细胞表面 5 MHC MHC复合体指基因MHC分子 抗原 则指该基因的编码产物 蛋白质 HLA的概念同样适用以上原则 注意 6 MHC的发现 1930 1940 skinandtumorgraftrejectionininbredstrains H 1 H 2 H 3 20 不同近交系小鼠间进行皮肤 肿瘤 移植试验 发现排斥现象 由细胞表面同种异型抗原诱导 移植抗原 组织相容性抗原 代表个体特异性 多基因控制 主要组织相容性抗原 强烈 快速 起主要作用 并为紧密连锁的基因群 基因复合体 次要组织相容性抗原 较弱Mice H 2gene Chromosome17 被称之为MHC 7 MHCI类分子 MHCII类分子 8 MHC的功能 自然条件下 能发生组织器官的 移植 吗 提呈抗原肽 激活T细胞 适应性免疫 9 9 MHC的概念HLA的基因结构及遗传特点MHC分子结构及生物学功能HLA与临床医学 MHC及其编码分子 10 StructureofMHCgenes Location Chromosome17Length 1500kb 微球蛋白 第15号染色体 细胞因子 补体等 11 Length 3600kbClassicalMHCgenes 共有224个基因座 其中96个假基因 128个功能基因 微球蛋白 第15号染色体 细胞因子 补体等 抗原的加工 提呈 12 6号染色体 13 HLA I 经典 HLA A HLA B HLA C achain 非经典 HLA Ilikegene E F G假基因 pseudogene H JHLA II 经典 HLA DR HLA DQ HLA DP classical 非经典 Genesassociatedwithantigenprocessing DMA DOA DOB TAP LMP假基因 DPA2 DPB2 DQA2HLA III immune responserelatedgenes 基因分类 D区 编码补体 C4 C2 B因子 和炎症相关蛋白 TNF LTs I B MICs HSP70 14 编码蛋白1经典MHC基因经典MHCI类相关基因HLA A B C分别编码对应的三个分子的 链 功能 提呈内源性抗原 经典MHCII类相关基因HLA DP DQ DR每一亚区含有两个或多个A B基因座 分别编码对应分子的 链 功能 提呈外源性抗原 抗原结合槽 15 II类 III类 I类 2免疫功能相关基因 16 一 抗原的加工 提呈相关基因1 PSMB8 PSMB9 proteasome蛋白酶体subunitbetatype PSMB 蛋白酶体 亚单位旧称LMP2和LMP7 属于蛋白酶体成分 参与内源性抗原的酶解 2 TAP transporterassociatedwithantigenprocessing TAP 抗原加工相关转运物TAP1和TAP2 内质网膜上的一个异二聚体分子 参与内源性抗原的抗原肽转运 使其从胞质溶胶进入内质网并与MHCI类分子结合 3 HLA DM 参与外源性抗原的加工提呈 4 HLA DO 是DM功能负调蛋白 可抑制DM 17 二 非经典I类基因 HLA E F G I类区 HLA E 在羊膜和滋养层细胞高表达 在病毒逃避免疫监视 母胎耐受起重要作用HLA G 分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞 在母胎耐受中发挥功能MIC 与NK细胞活性有关 三 编码血清补体成分的基因 C2 C4A C4B Bf 四 炎症相关基因 TNF HSP70 18 HLA的遗传特点 高度多态性 复等位基因 共显性遗传 单体型遗传连锁不平衡 19 复等位基因 指群体中一个基因座位上存在多个不同等位基因的现象 多态性 polymorphism 以ABO血型为例 2个显性基因 A B 1个隐性基因 i 基因型 AA AiBB BiABii 如果3个显性基因 A B CAA BB CC AB AC BC 20 HLA各类基因复等位基因数量 数据来源 http www ebi ac uk ipd imgt hla stats html 2013年7月 复等位基因是导致HLA复合体高度多态性的主要原因 21 共显性 co dominant 两条同源染色体对应的每一个等位基因均为显性基因 细胞表面 六对12种经典I类和II类HLA分子 HLA基因分型HLA配型 2316 3004 1848 22 单体型遗传 单体型 haplotype 指一条染色体上HLA各基因座的基因紧密连锁组成的一个遗传单位 也称单倍型或单元型 A1 A2 B8 B35 单体型A1 B8A2 B35 在遗传过程中 MHC单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代 很少发生同源染色体间的交换 即为单体型遗传 摩尔根连锁互换定律 23 完全连锁 24 连锁不平衡 linkagedisequilibrium 在某一群体中 不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率高于期望频率 基因连锁的结果 若随机组合 则单体型Al B8的预期频率为17 11 1 9 但实际观察到的Al B8单倍型实际频率是8 8 Al B8处于连锁不平衡 A1 B28 25 MHC分子结构及生物学功能 26 26 MHC 类分子 重链 1 2 3轻链 2m 肽结合区 抗原结合槽 1 2可结合8 11个氨基酸残基 分布所有有核细胞表面 MHC分子结构 27 27 28 28 MHC 类分子 链 1 2 链 1 2 肽结合区 抗原结合槽 1 1可结合10 30个氨基酸残基 分布DC M B细胞等APC以及活化的T细胞表面 29 29 30 30 抗原肽 31 提呈外源性抗原 激发CD4 T细胞应答 提呈内源性抗原 激发CD8 T细胞应答 功能 DC M B等APC以及活化的T细胞表面 所有有核细胞表面 组织分布 HLA DR DQ DP HLA A B C 类别 10 30氨基酸残基 8 11氨基酸残基 结合的抗原肽 CD4与 2结合 CD8与 3结合 与T细胞结合位点 1 1结构域 1 2结构域 多态性位点 链 链 链 2m 多肽链 HLA 类分子 HLA 类分子 特征 32 HLA与抗原肽的相互作用 HLA的抗原结合槽与抗原肽特异结合的部位 称锚定位 anchorposition 抗原肽中 与锚定位结合的氨基酸残基称为锚定残基 anchorresidue 33 同一个HLA分子可以选择性结合不同抗原肽 但被结合的抗原肽含有相同或相似的锚定残基 这一序列被称为共同基序 consensusmotif 34 作为抗原提呈分子参与获得性免疫应答 MHC的生物学功能 1加工和提呈抗原 MHCI类分子提呈内源性抗原MHCII类分子提呈外源性抗原 2TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别 实现T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性 3参与自身免疫和T细胞在胸腺中的选择分化 参与T细胞分化过程 阳性选择 阴性选择 4是不同个体抗病能力差异的主要决定者 35 35 1加工和提呈抗原 MHCI类分子提呈内源性抗原MHCII类分子提呈外源性抗原 36 36 2TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别 实现T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性 37 作为调节分子参与固有免疫应答 1经典的 类基因为编码补体成分 参与补体反应和免疫性疾病的调控 2非经典的MHC 类分子可结合NK细胞表面抑制性受体 进而抑制NK细胞活性 防止正常自身细胞被NK细胞杀伤 3炎症相关基因参与启动和调控炎症反应 并在应激反应中发挥作用 38 HLA与临床医学 39 HLA与临床医学 HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA和疾病关联HLA与法医学及亲子鉴定 40 HLA与同种器官移植的关系组织相容性 特别是HLA等位基因匹配程度 HLA分型和供受体交叉配合试验同卵双生 同胞兄妹 近亲 远亲 无亲缘者HLA抗原表达异常与疾病的关系肿瘤细胞HLAI类分子表达下降 CD8 CTL 免疫监视 某些自身免疫病HLAII类分子表达上调 CD4 T细胞 41 HLA和疾病关联带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体 易患某种疾病 阳性关联 或抗某种疾病 阴性关联 42 HLA与输血反应的关系非溶血性输血反应 与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关HLA与法医学鉴定的关系个体认定 亲子鉴定无亲缘关系个体 HLA等位基因完全相同的概率几乎为零 43 第二部分 44 一 移植的类型 1 自体移植 autologousgraft 2 同系移植 isograftorsyngraft 3 同种异体移植 allogenicgraft 4 异种异体 xenograft 单卵双生 45 二 移植物的种类 1 支架组织 角膜 骨 软骨 筋膜 血管 易长期存活 2 生命组织 皮肤 心 肝 肾 3 细胞 骨髓 前胰岛细胞 46 三 移植抗原及分类 移植抗原或组织相容性Ag 引起移植排斥反应的细胞膜表面分子 主要组织相容性抗原 MHCAg 引起快而强的排斥应答 次要组织相容性抗原 mHC 引起慢而弱的排斥应答 性别相关mHC 血型抗原 ABO血型抗原 肝 肾 血管内皮细胞 组织特异性Ag 皮肤和血管内皮细胞最强 其次为肾 肝脏移植较易成活 47 四 同种异型抗原的识别机制 48 五 移植排斥反应的类型 一 宿主抗移植物反应 HVGR hostversusgraftreaction 宿主免疫系统识别移植物抗原 产生针对移植物的免疫应答 排斥反应 二 移植物抗宿主反应 GVHR graftversushostreaction 移植物含有大量免疫活性细胞 针对宿主组织器官产生免疫应答 造成免疫损伤 为GVHR 49 六 临床常见的HVGR及效应机制 1 超急性排斥反应 数小时受体预先存在抗供体移植物的抗体 体液免疫为主如供者ABO血型抗原 血小板抗原 血管内凝血 2 急性排斥反应 1W 3个月临床表现 发热疼痛 全身不适 移植物肿大 功能突然减退 主要原因 Th1迟性性超敏反应 移植物抗原刺激并激活受者T淋巴细胞 产生大量致敏淋巴细胞 直接或通过释放淋巴因子杀伤靶细胞 排斥移植物 另 CTL M NK3 慢性排斥反应 半年 数年血管慢性排斥 机制不清 50 七 延长移植物存活的措施 一 供者要求 1 血型相同 2 供者淋巴细胞不受受者血清抗体攻击 3 HLA尽可能同 4 性别 交叉配型 两组单向混合淋巴细胞培养 二 移植物预处理 1 实质性器官 要冲洗 去掉 过路 cell2 骨髓 抗T细胞Ab 补体 去Tcell 51 三 抑制受者免疫应答 1 免疫抑制剂的使用 化学制剂 糖皮质激素 环磷酰胺 环胞霉素A FK 506 生物制剂 抗淋巴细胞球蛋白ALG 抗CD3 4 8单抗 中草药类免疫抑制剂 雷公藤 冬虫夏草2 清