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非霍金奇淋巴瘤江苏大学附属医院陆益龙2015 非霍金奇淋巴瘤 与HD不同组织学特点及不同起病部位的淋巴瘤 临床以无痛性 进行性淋巴结肿大为主要表现 早期可累及多部位 临床表现形式多样 发热 溃疡 皮疹等 非霍奇金病分型 国际工作分类 临床表现 本病可发生于任何年龄 但发病年龄高峰在31 40岁 其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移 男女之比为 2 3 1 淋巴结和淋巴组织起病多见 淋巴结肿大的表现 结外表现 淋巴结和淋巴组织表现 浅表淋巴结起病占多数 HD多于NHL 颈部为最多 其次是腋下 腹股沟 多为无痛性 进行性肿大 中等硬度 早期可活动 晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块 有些HD患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿 甚至缩小 以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核 深部淋巴结以纵隔淋巴结为多见 肿大淋巴结可压迫上腔静脉 引起上腔静脉综合征 也可压迫气管 食管 喉返神经而相应发生呼吸困难 吞咽困难和声音嘶哑等症状 纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见 而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型 对治疗反应常不满意 淋巴结和淋巴组织表现 原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤 以NHL为多见 可引起长期 不明原因的发热 给临床诊断造成困难 首发于咽淋巴环的淋巴瘤 多见于NHL 且常伴随膈下侵犯 症状有咽痛 异物感 呼吸不畅和声音嘶哑等 原发于脾和肝的淋巴瘤较少见 但在病程中侵犯脾和肝则常见 尤以脾受累更为多见 肝的病变系由脾脏通过静脉播散而来的 肝脾肿大和黄疸为常见症状 少数病人发生门脉高压 酷似肝硬化 结外起病 除淋巴组织以外 身体任何部位都可发病 其中以原发于胃肠最为常见 胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛 呕吐等症状 小肠淋巴瘤好发于回盲部 常有慢性腹泻 也可发生脂肪泻 还可引起肠梗阻 原发于皮肤较少见 称为蕈样霉菌病 但淋巴瘤的皮肤征象则较常见 有特异性和非特异性两种表现 特异性表现有肿块 结节 浸润斑块 溃疡 丘疹等 非特异性表现有搔痒 带状疱疹 获得性鱼鳞癣 干皮症 剥脱性红皮病 结节性红斑 皮肤异色病等 少数病例原发于肺 骨骼 泌尿道及中枢神经系统 引起各类症状 淋巴瘤全身症状 常有全身无力 消瘦 食欲不振 盗汗及不规则发热 少数HD可有周期性发热 称为Pel Ebstein热 皮疹 溶血性贫血 非霍奇金病临床特点 非霍奇金淋巴瘤的播散规律不明显 原发于腹腔者比HD为多 且滑车上 腘窝 耳前 腹股沟 肠系膜淋巴结及咽淋巴环的侵犯远比HD多见 是呈离心性或跳跃性播散 NHL常见类型 弥漫大B细胞淋巴瘤 diffuselargeB celllymphoma DLBcL 异质性B细胞 约占所有NHL的35 40 病理 细胞形态相对单一 胞体大 瘤细胞弥漫浸润 免疫表型和细胞遗传学 CDl9 CD20和CD79a阳性 多数表达表面Ig 不表达TdT 常见遗传学改变是Bcl 6基因突变 基因表型分为两组 生发中心B细胞来源DLBcL 生发中心外活化B细胞来源DLB CL 约10 P20 的DLBCL有t 14 18 弥漫大B细胞淋巴瘤 diffuselargeB celllymphoma DLBcL 临床表现老年男性患者略多 平均年龄60岁 淋巴瘤生长迅速 可累及肝脾 骨髓受累者少 可原发于淋巴结外 还可原发于纵隔 口咽环 胃肠道 皮肤 骨和脑等处 部分发生于淋巴结外的DLBcL 根据其病变部位的特殊性或临床表现不同 又有数种临床亚型 如纵隔原发大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发渗出性大B细胞淋巴瘤等 病情进展迅速 短期内死亡 强化疗60 80 患者可完全缓解 约50 患者可临床痊愈 病变局限者远较病变弥漫或肿瘤体积大者的预后好 生发中心来源的DLBcL预后较生发中心外活化B细胞来源DLBCL预后好 边缘区淋巴瘤 marginalzonelymphoma MZL 是一类低度恶性B细胞淋巴瘤 黏膜部位被多见 又称黏膜相关淋巴组织 mucosaassociatedlymphoidtissue MALT 淋巴瘤 占所有B细胞淋巴瘤的7 8 成人多见 中位年龄60岁 胃肠道发病最多见 病理特点是 肿瘤细胞常见于反应性淋巴滤泡套区的外侧 瘤细胞多为中心细胞样细胞 centrocytelikecells cLc 或单核样B细胞 morlocytoidB cell 瘤细胞与上皮腺管共同形成淋巴上皮病变 1ylnphoepithehallesioil LEL 常见浆细胞分化及类似于核内包涵体的杜氏小体 有时瘤细胞侵入生发中心形成滤泡内植入 免疫表型和细胞遗传学MALT淋巴瘤的肿瘤细胞表达cDl9 cD20 cD22 cD79a 而cD5 cD10 CD23 cDyclin1阴性 表面IgM IgA阳性 IgD阴性 T 11 18 q21 q21 是部分MALT淋巴瘤的特征性细胞遗传学改变 边缘区淋巴瘤 marginalzonelymphoma MZL 临床特点 常伴有慢性炎症 自身免疫性疾病或某些特殊病原微生物感染等疾病 如干燥综合征 甲状腺桥本甲状腺炎 幽门螺杆菌性胃炎等 在上述疾病的基础上 发生MALT淋巴瘤 病变可长期局限于原发部位而不扩散 仅在疾病的后期 才发生系统性播散 初始病因根除后 肿瘤可能消退 慢性炎症可致MALT发生 是从反应性淋巴增生向B细胞淋巴瘤逐渐过渡 MALT淋巴瘤惰性 缓慢扩散 多数MALT淋巴瘤病例预后良好 抗肿瘤幽门螺杆菌治疗对幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤可达到长期缓解的目的 晚期可发生远距离转移 部分病例可向DLBCL转化 三个亚型 结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤 MALT 脾B细胞边缘区淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤 MALTlymphoma 是一种结外淋巴瘤 由形态多样的小B细胞组成 其中包括边缘带细胞 中心细胞样细胞 单核样细胞 小淋巴细胞 也可见到散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞 部分细胞有浆细胞样分化 肿瘤细胞可向反应性滤泡中心浸润 也可向滤泡间区浸润 当肿瘤细胞浸润上皮时 可形成典型的淋巴上皮病变大多数MALT淋巴瘤病例有慢性炎症性疾病病史 常常是自身免疫性疾病 引起结外淋巴组织聚集 例如 幽门螺杆菌相关的慢性胃炎 干燥综合征 桥本甲状腺炎 累及部位 胃肠道是MALT淋巴瘤最好发部位 占所有病例的50 在胃肠道中胃是最常受累的部位 85 小肠和结肠是IPSID病人典型的发生部位 其他常见部位包括肺 14 眼附属器 12 皮肤 11 甲状腺 4 乳腺 4 粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤 MALTlymphoma 典型的免疫表型是 IgM IgA IgG 单一型轻链 克隆性轻链 在IPSID中浆细胞和边缘带B细胞都表达 重链 但不表达任何轻链 MALT淋巴瘤呈CD20 CD79a CD5 CD10 CD23 CD43 CD11c 弱 瘤细胞表达边缘带细胞相关抗原CD21和CD35 CD21和CD35染色可以显示被 殖入 滤泡的FDC网 在与良性淋巴细胞浸润病变鉴别时 证明轻链的单一性 克隆性 非常重要 在与其他小细胞淋巴瘤的鉴别时 检查不到其他淋巴瘤所特有的标记是非常重要的 即排除其他淋巴瘤 如CD5 可以排除MCL和SLL CyclinD1 可以排除MCL CD10可用于FL的鉴别 细胞遗传学及癌基因 第3号染色体三倍体可见于6 的病例 t 11 18 q21 q21 见于25 50 病例 相反 t 11 18 不见于原发性胃大B细胞淋巴瘤 另外 MALT淋巴瘤不存在t 14 18 和t 11 14 异位 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 follicularlymphoma FL 是滤泡生发中心细胞来源的惰性B细胞肿瘤 欧 美国家常见 约占所有NHL的25 45 在中国 约占NHL的10 13 临床表现FL常见于中年人 主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大 以腹股沟淋巴结受累多见 常有脾脏大 部分患者发热和乏力等 约30 50 的病例有骨髓受累 但不影响预后 尽管FL难以治愈 强化治疗也不会改善病情 但在临床上表现为惰性过程 病情进展缓慢 预后较好 五年生存率超过70 约30 50 的患者可转化为DLBcL 滤泡性淋巴瘤 follicularlymphoma FL 病理特征 在低倍镜下肿瘤细胞常呈明显的结节状生长方式 肿瘤性滤泡主要由中心细胞 cencrocyte cc 和中心母细胞 centroblast cB 以不同比例组成 中心细胞的细胞核形态不规则 有裂沟 核仁不明显 胞质稀少 中心母细胞的体积比正常淋巴细胞大3 4倍 核圆形或分叶状 染色质呈斑块状近核膜分布 有1 3个近核膜的核仁 多数FL的肿瘤细胞是中心细胞 随着病程的进展 中心母细胞数量逐渐增多 生长方式从滤泡型发展成弥漫型 提示肿瘤侵袭性增高 免疫表型和细胞遗传学FL的肿瘤细胞表达cDl9 cD20 cD10和单克隆性的表面Ig 约90 的病例之肿瘤细胞表达Bcl 2蛋白 几乎所有肿瘤细胞都表达Bcl 6 Bcl 2 T 14 18 是FL的特征性细胞遗传学改变 其结果是14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的Bcl 2基因拼接 导致Bcl 2基因的活化 以及Bcl 2蛋白的高表达 区别与正常滤泡生发中心B细胞 为Bcl 2阴性 Bcl 2蛋白也是区别反应性增生的滤泡和FL肿瘤性滤泡的有用标记 套细胞淋巴瘤mantlecelllymphoma 来源于滤泡外套CD5 的B细胞 套细胞淋巴瘤 在bcl 1断裂点发生染色体易位t 11 14 q13 q32 的淋巴瘤 后证实为套细胞淋巴瘤 由于免疫球蛋白重链的增强子转移至CCND1位点 促进了cyclinD1蛋白的合成和过度表达 bcl 1位点在CCND1基因上游110 130kb处 但该间隙内不存在别的基因 因此认为bcl 1基因可能就是cyclinD1 prad 1基因 占NHL5 中位存活2 3年 化疗敏感性差 缓解率低 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤 CLL SLL CLL SLL是一种发生在外周血 骨髓和淋巴结的形态单一的小圆B细胞淋巴瘤 伴有前淋巴细胞和副免疫母细胞 假滤泡 通常表达CD5和CD23 SLL与CLL其实为同一疾病的不同时相 SLL是指那些具组织形态和CLL免疫表型 但没有白血病表现的病例 CLL病人都同时有骨髓和外周血受累并且淋巴细胞数 10 109 L 如果形态学和免疫表型为典型的CLL 淋巴细胞计数 10 109 L 也有可能做出CLL的诊断 淋巴结 肝脾是典型的受累部位 皮肤 乳腺 眼附件等结外部位也偶尔受累及 只有组织证据而没有骨髓和外周血受累时才做出SLL的诊断 临床特点 多数病人没有症状 但有些病人可出现疲乏 自身免疫溶血性贫血 感染 肝脾淋巴结肿大 结外浸润 极少数CLL病人表现为非白血病淋巴结受累 但后期通常会发展到骨髓和血液浸润 在部分病人血中可查到小M成分 单克隆蛋白成分 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤 CLL SLL 免疫表型 瘤细胞表达表面IgM 弱 或IgM和IgD 弱 CD5 CD19 CD20 弱 CD22 弱 CD79a CD23 CD43 CD11c 弱 并且CD10 和CyclinD1 FMC7和CD79b通常阴性或弱阳性 细胞遗传学异常 FISH检查约80 病例存在异常核型 20 病例12号染色体出现三倍体 13q14基因缺失可达50 的病例 11q22 23基因缺失见于20 的病例 6q21或17q13 p53基因位 基因缺失分别见于5 和10 的病例 t 11 14 和Bcl 1基因重排也有报道 细胞起源 推测多数CLL病例可能起源于循环中的CD5 CD23 IgM IgD 幼稚B细胞 这种细胞可见于外周血 初级滤泡和滤泡套区 提示这些细胞是未被致敏的CD5 IgM 的B细胞 这些细胞也可能是记忆B细胞 Burkitt淋巴瘤 BL BL高度侵袭性 发生在结外或表现为急性白血病形式 肿瘤细胞单一B细胞 胞浆嗜碱性 核分裂像多见 常有MYC基因的异位 部分病例有EBV感染累及部位 结外是最常受累及的部位 可累及中枢神经 50 的地方性BL累及颌骨和面部骨 眼眶 空肠 回肠 网膜 卵巢 肾脏 乳腺等器官也可受累 多数病例表现为腹部肿块 空肠 回肠是最常累及的部位 卵巢 肾和乳腺也是较常累及的部位 乳腺受累时常常双侧形成肿块 多发生在青春期 妊娠期或哺乳期 腹膜后肿块可压迫脊髓引起截瘫 淋巴结受累多见于成人 Waldeyer环和纵隔很少受累 不少病例可出现在白血病 临床特点 肿瘤倍增时间短 生长快 病人体内瘤负荷很高 从而引起一系列的症状 BL累及部位决定临床床表现 部分病人 主要是男性 表现为急性白血病 伴有外周血和骨髓受累 瘤负荷很高 预后不良 高尿酸和高LDH BL分期是根据Murphy等人的方法 局限期 I和II期 占30 病例 进展期 晚期 病例占70 肿瘤溶解综合征是由于治疗引起肿瘤细胞迅速死亡所致 Burkitt淋巴瘤 BL 免疫表型 瘤细胞表达膜IgM 单一轻链 B细胞相关抗原 如 CD19 CD20 CD22 CD10和bcl 6 但CD5 CD23和TdT呈阴性 不表达bcl 2 表达CD10和bcl 6说明肿瘤细胞起源于生发中心 地方性BL表达CD21 一种C3d的受体 但散发性BL通常不表达 浆样分化的BL可出现单一型胞浆内Ig 核增殖指数非常高 近100 的细胞呈Ki 67 与DLBCL相比 浸润的T细胞较少见 表现为白血病的BL母细胞有成熟的B细胞免疫表型 其中包括更强的CD45表达 这与前驱B ALL 前驱B淋巴母细胞淋巴瘤相反 BL呈CD34阴性 TdT通常阴性 表达膜单一轻链 CD19 CD20 CD22 CD79a通常阳性 遗传学 存在Ig重链 轻链重排 具有Ig基因自体突变 与生发中心分化阶段的基因型一致 所有病例都有MYC异位t 8 14 q24 q32 另外 少见的异位还有t 2 8 2q11 或t 8 22 22q11 在地方性BL中 14号染色体的断点涉及到重链基因连接区 早期B细胞 而在散发性BL中 异位涉及到Ig转化区 较晚期B细胞 MYC基因持续表达影响到14号 2号或22号染色体上Ig基因的起动子 这些基因分别编码Ig重链或Lambda Kappa轻链 外周T细胞淋巴瘤 累及部位 虽然任何部位都可受累 淋巴结受累最常见 骨髓 肝 脾 皮肤 外周血常受累及 可出现白血病的表现 临床特点 最常见的是淋巴结肿大 多数有B症状 全身状态差 可出副肿瘤表现如 嗜酸性细胞增多 瘙痒或嗜血细胞综合征 形态学 这类淋巴瘤呈弥散性浸润 淋巴结结构破坏 细胞种类多样 但多数病例细胞为中至大细胞 核呈多形性 不规则 染色质多或泡状 核仁明显 核分裂像多 常有透明细胞和R S样细胞 少数病例以小淋巴细胞为主 核形不规则 内皮细胞肥大的小血管增多 分枝状血管可见 常伴有炎性多形的背景 小淋巴细胞 嗜酸性细胞 浆细胞和灶性上皮样组织细胞 B淋巴细胞CD抗原变化 T淋巴细胞CD抗原变化 B NHL侵犯骨髓的发生率及病理特点 T NHL侵犯骨髓的发生率及病理特点 NHL诊断 组织病理 免疫标记 细胞遗传学分析 基因筛查 生化指标 LDH ALK 外周血象 鉴别诊断 淋巴结肿大 炎症 肿瘤转移 淋巴瘤 发热为主要表现淋巴瘤 结外淋巴瘤与各器官肿瘤 肺癌 胃癌 等 R S细胞 淋巴瘤 传染性单核细胞增多症 结缔组织病 其它实体瘤 淋巴瘤治疗 以化疗为主的化 放疗结合的综合治疗是淋巴瘤治疗的原则 不同类型的淋巴瘤治疗原则上应有所不同 HD中 A A扩大照射 膈上斗篷式 膈下倒Y式 B B A B 联合化疗加局部照射 NHL 跳跃式播散 多中心发生 以化疗为主 淋巴瘤放疗 非霍奇金淋巴瘤化疗方案 非霍奇金淋巴瘤化疗方案 A22天接B22天再接B 共6周期 34周 惰性淋巴瘤治疗 包括 小淋巴细胞 淋巴浆细胞 边缘区 滤泡淋巴瘤 进展慢 放化疗有效 但不易缓解 期 苯丁酸氮芥 CTX口服维持 进展可选择联合化疗 方案 COP CHOP FC 氟达拉滨 环磷酰胺