4-DAMP催化合成丁二酸单乙酯的研究.pdf

第 3期 化 学 世 界 4 DAMP催化合成丁二酸单 乙酯的研究 项 东升 吕灯 勇 周 秀 芹 朱 驯 1 盐城工业职业 技术学 院 化学工程 系 江苏 盐城 2 2 4 0 0 5 2 江苏正大丰海制药有限公司 江 苏 大丰 2 2 4 1 0 0 3 南京理工大学 化工学院 江苏 南京 2 1 0 0 9 4 1 6 3 摘 要 以 4 一 二 甲基 氨基 吡啶 4 一 D AMP 为催 化 合 成 丁二 酸 单 乙酯 ME E S A 研 究 了原 料 配 比 反应温度和反应 时间等工艺条件对单酯收率的影响 最佳工艺条件为 乙醇 丁二酸酐 一 1 4 1 0 反 应 温度 6 O 反 应时 间1 5 h 催 化剂 用量 为丁二 酸酐质 量 的 0 5 单 酯收 率大 于 9 O 9 6 关 键词 4 一 二 甲基氨 基 吡啶 4 一 DMAP 丁二 酸 单 乙酯 ME E S A 催 化 酯化反 应 中图分 类号 TQ4 6 3 2 5 文 献标 志码 A 文 章编 号 0 3 6 7 6 3 5 8 2 0 1 4 0 3 0 1 6 3 一 O 4 S t u d y o n S y n t h e s i s o f Mo n o e t h y l Es t e r o f S u cci n i c Acid Ca t a l y z e d b y 4 DAMP XI ANG Don g s he ng LU De ng y o ng ZH OU Xiu q in ZH U Xun 1 De p a r t me n t o f C h e mica l En g in e e r in g Y a n ch e n g I n s t it u t e o f I n d u s t r y T e ch n o l o g y J i a n g s u Y a n ch e n g 2 2 4 0 0 5 C h in a 2 J ia n g s u C h ia T a i F e n g h a i P h a r ma ce u t ica l C o L TD J ia n g s u D a f e n g 2 2 4 1 O 0 C h in a 3 De p a r t me n t o f C h e mica l En g in e e r in g Na n j in g U n iv e r s it y o f S cie n ce T e ch n o l o g y J ia n g s u Na n j in g 2 1 0 0 9 4 C h in a Ab s t r a ct M on oe t hy l e s t e r o f s u ccini c a cid wa s s yn t he s iz e d wit h 4 DAM P a s ca t a l y s t Th e e f f e ct s o f t he r e a ct i on co nd it io ns s u ch a s m o l a r r a t io r e a ct io n t e m p e r a t ur e a nd r e a ct io n t i m e on t he r e s u l t s we r e e x a mine d The op t im u m co nd it i on s we r e a s f o l l ows t he r a t io o f e t hy l a l co ho l t o s ucci nic a nhy d r ide wa s 1 4 1 0 Th e r e a ct io n t e mp e r a t u r e wa s 6 0 t h e r e a ct io n t ime wa s 1 5 h a n d t h e a mo u n t o f ca t a l y s t s wa s 0 5 b a s e o n t h e ma s s o f s u cci n ic a n h y d r id e Un d e r t h e s e co n d it io n s t h e y ie l d o f mo n o e t h y l e s t e r o f s u ccin ic a cid wa s o v e r 9 O bv GC a na l y s is Th is unr e po r t e d ne w m e t h od iS s u it a bl e f or ind us t r ia l ma n uf a ct u r e Ke y wo r d s 4 Dime t h y l a min o p y r id in e 4 一 DM AP mo n o e t h y l e s t e r o f s u cci n ic a ci d MEES A ca t a l y s is e s t e r j f i c a t i o n 丁 二 酸 单 乙 酯 Mo n o e t h y l E s t e r o f S u ccin ic Acid ME E S A 是 丁二 酸 的单 酯 类 化 合 物 ME E S A及其衍生 物在植 物生长调节 药物合成 等许多 领 域有 着非 常 广泛 的应 用 丁 二 酸单 乙酯 类 化 合物的合成方法主要有两种 一是 二元羧 酸或相应 酸酐的醇解 二元羧酸的醇解反应是连续反应 反应 的第一步生成相应的单酯化合物 生成 的单酯可 以 继续 反应 生 成双 酯 化 合 物 大 多 数 酸 酐 的醇 解 反 应 需要 在 体系 中加催 化 剂 单酯 收率 8 0 左 右 利 用 酸酐 的醇 解 反应合 成 相应单 酯 常用 的催 化剂 主要 有 两大类 1 酸型催化剂 常见的有硫酸 对甲基苯磺 酸 等均相 催 化剂 氯化 铁 氯化 铝等 路易 斯酸 以及 固 体超强酸等非均相催化剂 2 碱性催化剂 常见 的 有醇的碱金属盐 三乙胺 以及吡啶等 但均存在着 易腐蚀设备 污染环境 用量大 成本高 不易回收的 缺点L 3 二是利用二元羧酸二酯类化合物在碱性 收稿 日期 2 0 1 3 0 5 2 8 修 回日期 2 0 1 3 0 7 1 2 基金项 目 2 0 1 1年度省第 二批科 技型企业技术 创新 资金 苏财工 贸E 2 0 1 1 3 1 l 8号 2 0 1 2年江苏省 苏北科技 发展计划 项 目 科 技型企业技 术创新资金 苏财工贸E 2 O l 2 9 8号 项 目编号 B C 2 0 1 2 4 5 2 作者简介 项东升 1 9 6 8 一 男 江苏盐城人 副教授 硕士 主要研究方 向精细有机合成 E ma i l y cx d s 1 6 3 co rn 化 学 世 界 条 件下 部分 水解 但 是 用 这 种方 法 得 到 的是 二 元 羧 酸 单酯 以及未 反应 的二酯 组 成 的复杂平 衡体 系 其 中单酯 所 占 比率 很 小 而 且 最 后产 品 的分 离 提 纯 也 比较 困难 6 二 酯水 解 生 成 相 应 单 酯 的 方 法 还 有 利 用猪 肝酯 酶或 脂肪 酶等 生物 活性 催化 剂在 一定 温 度 和一 定 p H 值 条 件 下 催 化水 解 生 物 酶 的 选 择 性 很 高 从 而 可 以将 反应 控制 在 只生成 单 酯这一 步 其 产 率 可 以达 到 9 8 但 要 酶表 现 出催 化 剂 活性 和 提 高其选择性 所需要的条件比较苛刻 不易满足和控 制 更 不易 实现 工业 化大批 生 产 9 4 DMAP做 酰 化 反 应 的催 化 剂 时 具有 优 异 的 催 化性 能 近二 十年 来 已在 制 药 工业 中得 到 广 泛 的 应 用 1 作者 采 用 4 一 二 甲基 氨 基 吡 啶 4 D ime t h y L a min o p y r id in e 4 DMA P 作 催 化剂 合 成 丁 二 酸 单 乙酯 具有 操作 简便 反应 温度 低 反应 时 间短 副 反 应 少 的优点 单酯 收率 可 达 9 0 以上 用该 催 化 剂 合 成 丁二酸 单 乙酯 的 方 法 鲜见 有 文 献 报 道 具 有 较 高 的工 业应 用价 值 1实 验部 分 1 1仪器 和试 剂 HH S 1 数 显 双孔恒 温水 浴 锅 东莞 市 锦兴 仪 器 设 备有 限公 司 J J 一 1 精 密增 力 电动搅 拌 器 常州 荣 冠 实验分析仪器厂 WR S 一 1 B数字熔点仪 上海物理光 学 仪器 厂 TE NS OR 2 7 F T I R 德 国 B r u k e r 公 司 S a t u r n 2 0 0 0 GS MS气质联 用仪 美 国 Va r i a n公 司 DP 一 5 0 0核 磁共 振仪 德 国 B r u k e r 公 司 丁二酸 酐 化学 纯 中 国医药集 团上 海化 学试 剂 有 限公 司 无水 乙醇 使 用 前蒸 馏 提 纯 工 业 品 南 京化工原料总公 司 乙酸乙酯 化学纯 上海久亿化 学试剂有限公司 氯化钠 分析纯 上海久亿化学试 剂 有 限公 司 4 二 甲基 氨基 吡啶 化 学 纯 阿拉 丁 试 剂 上 海 有 限公 司 碳 酸钠 化 学 纯 上海 久 亿 化 学 试 剂有 限公 司 1 2反应 机理 一 豁 一 o e CH2C OOCHH2 1 3 合成 过程 在 装有 搅 拌 器 温 度 计 回 流冷 凝 管 的 2 5 0 ml 的三 口烧瓶 中 按 一 定 比例 加 入 丁 二 酸 酐 无 水 乙 醇 催化剂 4 一 二 甲基氨基 吡啶 搅拌 升温 并 控制 在 一定 温度 下 反应 反 应 完成 后 得无 色透 明滤 液 为 单酯 双 酯和 过 量 乙 醇 的混 合 物 将 混 合 物 放 人 0 C冰水 中 2 O min 得 固液混合物 2 MP a挤压 得 固体 液体 部分 作 原 料 重 复使 用 固 体再 次 水 浴 热 熔 0 C冰 水 中 2 0 min 2 MP a 挤 压 得 固体 共 重 复 3次得 丁二 酸单 乙酯 1 4产 品分析 1 4 1 GC色谱分 析 通过对产物的 GC谱 图分析 经过分离提纯 目 标 产 品丁 二 酸 单 乙 酯 的 纯 度 达 到 了 9 9 以 上 分 析条 件 色谱 柱 为 Z B WAX毛 细管 柱 3 0 r n 0 2 5 mm 0 2 5 m 柱 温 为 1 9 O 1 4 2 红 外 光谱分 析 KB r 压 片 cm 谱 图 中在 1 7 3 4 5 4 cm 左 右 有 一 个 很 强 的特 征 吸收峰 这是饱和链状 羧酸酯 中的羧酸酯特征吸收 峰 说 明该 酯 化反 应 已经 发 生 在 2 9 8 5 4 7 cm 左 右 有稍弱的吸收峰 为饱和羧酸中羰基的特征吸收峰 在 3 0 0 0 cm 左 右有 几个很 弱 的吸 收峰 这 些是 羧 酸 的羧基 上 的 O H 键 的伸 缩振 动 的特征 吸 收 从 而 表 明产 物 中还 有 羧 基 存 在 在 1 0 2 9 7 6 1 1 6 4 3 1 cm 处 的 吸 收峰 为 C O C伸 缩 振 动 吸 收 峰 结 合 以上 分 析 产物 中既有酯 基 又有羧 基 可从 一定 程度 上证 明该产 物 为丁 二酸单 乙酯 1 4 3 H NMR分析 C D C 1 3 由表 1 可见 H质子的位移基本符合理论位移 的范 围之 内 峰 的裂 分 也 和 理 论 相 符 合 H 原 子 的 个 数也 基本 与 目标 产 物 值 相 符 因 此 可 以认 为该 产 物为 丁二 酸单 乙酯 表 1 核 磁 共 振 谱 谱 峰 归 属 2结果 与讨 论 2 1 醇酸酐的量 比对单酯收率的影响 由于醇 解反应 是 一可逆 反 应 反 应达 到平 衡后 第 3 期 化 学 世 界 只有部分反应物转变成酯 其转化 率百分数和平衡 常数 K 有 关 所 以 在 酯 化 操 作 中 常使 便 宜 的原 料 应从 易得 价 廉 易 回收 等方 面 考 虑 过 量 以提 高反应转化 率 在反应 温度 为 6 O 反 应时 间为 1 5 h 催 化剂用量为0 5 的条件下 考察 了醇 酸 酐的摩尔 比对单酯化收率的影响 结果见表 2 所示 表 2 醇 酸 酐的摩 尔 E 对单酯化收率 的影 响 1 5 0 5 65 09 1 5 0 5 82 6 6 1 5 0 5 9 0 3 0 1 5 0 5 84 1 0 1 5 0 5 8 2 1 0 由表 2可知 提高摩尔 比对提高单酯收率是有 利 的 乙醇 既是 反应 物又 是溶 剂 但 是 如果 乙醇 过 量 太多 生 成 的 丁二 酸 单 乙 酯 可 以 和过 量 的 乙醇 继 续 反应 生成 丁二 酸二 乙酯 降低 了单 酯 产 品的产 率 当乙醇 与丁 二酸 酐 的摩尔 比 1 4 1 0时 丁二 酸单 乙酯 收率 最 高 2 2 反应 温度对 单酯 收率 的影响 在 n 乙醇 丁 二 酸 酐 一1 4 1 反 应 时 间 1 5 h 催 化 剂用 量 为0 5 的条件 下 考 察 了反 应 温度 对单 酯化 收 率 的影 响 结 果 见 表 3所 示 由于 反应 温度 对 醇解 反应 速率 有较 大影 响 温度 升高 反 应速 率增 加 缩 短 达 到反 应 平 衡 的 时 间 由试 验 结 果可 知 随着 温度 升 高 产 物收 率 明显升 高 但是 温 度 升高 同样 会 加快 生 成 的丁 二 酸 单 乙酯 和 乙醇 继 续 反应生 成 副产 物 丁 二 酸 二 乙 酯 所 以 温 度 太 高 对生 成 丁二 酸单 乙酯 也是 不 利 的 因此 最 适 宜 的反 应 温度 为 6 0 表 3 反应温度对 单酯化收率的影响 5O 55 6 O 6 5 7 O 1 5 0 5 6 5 2 4 1 5 o 5 7 8 6 4 1 5 o 5 9 0 1 2 1 5 o 5 8 0 1 6 1 5 o 5 6 2 28 2 3 反应 时 间对单 酯 化 收率 的影 响 醇解 反应 时 间过 短 酸 酐 反应不 完 全 反 应 时 间 过长 因为体 系 中乙醇 过量 导 致生 成 的单酯 继续 和 乙醇 反应 生成 双酯 的量增 加 在 乙醇 n 丁 二 酸酐 一 1 4 1 反 应 温 度 为 6 0 催 化 剂 用 量 为 0 5 的条件下 考察了反应时间对单酯化收率的影 响 结 果见 表 4所示 表 4反应 时间对 单酯化 收率的影响 由表 4结 果 可 知 丁 二 酸酐 醇 解 反应 是 一个 连 续反应 反应生成 的丁二酸单乙酯要继续和 乙醇反 应生成丁二酸二 乙酯 开始 由于生成 的丁二酸单 乙酯 的量 很少 所 以生 成 丁二酸 二 乙酯 的速率 很慢 随着 反应 的 进行 生成 的丁二酸 单 乙酯量 越来 越多 生成 丁二 酸二 乙酯速 率 也 越 来 越 快 所 以丁 二 酸单 乙酯收率显著降低 因此最佳的反应时间 1 5 h 2 4 催 化剂 用量 对单 酯 收率 的影 响 催化剂 的使用对提高醇解反应速率 缩短化学 平 衡 时 间 起 着 至 关 重 要 的作 用 在 乙醇 丁 二酸 酐 一 1 4 1 反 应 温 度 为 6 O 反应 时 问 为1 5 h的条件下 考察 了催 化剂用量对单酯 收率 的影 响 表 5催化剂用量对单酯化收率 的影 响 由表 5数据 可见 催 化 剂量 过 少 导 致 反 应 不 完 全 随着催化剂用量 的增加 产物收率明显增加 催 化剂 过多 对 产物 收率 提高 没有 明显 影 响 因此 选 定催 化剂 用 量优 为0 5 4 结论 1 4 二 甲基 氨 基 吡 啶 4 DAMP 催 化合 成 丁 二酸单乙酯 ME E s A 的最佳反应条件为 乙醇 丁 二酸 酐 一1 4 1 0 反 应 温 度 6 0 反应 时 间1 5 h 催化剂用量为丁二酸酐质量 的0 5 可得 到高收率的丁二酸单乙酯 下 转 第 1 7 6页 O O O O 0 i 1 1 4 4 4 4 4 1 1 1 j 0 0 0 O O 1 l O 2 4 6 8 1 1 0 0 O O O 1 1 4 4 4 4 4 1 1 l l 7 6 化 学 世 界 s pon s e Ph a r ma col ogica l M e cha nis ms a nd Cl in ica l Ou t co me s J A n n u a l R e v i e w o f S e x R e s e a r ch 2 0 0 2 1 3 36 8 8 6 HO S O GAI N HA MA DA K T OMI TA M e t a 1 FR2 26 8 07 a Po t e nt a nd Se l e ct iv e Ph os p ho die s t e r as e T y p e 5 I n h i b i t o r J E u r o p e J o u r n a l P h a r ma co l 2 001 42 8 2 2 95 30 2 7 8 9 2 O1 4芷 韩生华 孟双 明 等 N一 取代苄基一 N 苯甲酰氧 乙基 哌 嗪的合成l J 山西农业 大学学 报 自然科学 版 2 0 1 0 3 0 1 7 7 8 O 戴 惠芳 王红华 等 西 地那 非合成 路线 图解 J 中 国医药工业杂志 2 0 1 0 4 1 1 2 9 4 8 9 5 1 刘健 磷酸 二酯酶一 5抑制剂 西 地那 非及其类 似物 的合成 D 武汉 华 中科技大学 2 0 1 1 上接第 1 6 5 页 2 4 二 甲基 氨 基 吡 啶 4 一 D AMP 催 化 合 成 丁 二酸 单 乙酯 ME E S A 的 方 法 具 有 醇 解 反 应 时 间 短 后处理简单 产 品精制操作 容易 有较高 的工业 应用 价值 参考 文献 1 AL E KS I E V A V T OD O RO V D K AR ANO V E e t a1 Ef f e ct o f Ce r t a in Dica r h oxy l ic Acid M on oe s t e r s on Gr o wt h Chl or op hy l l Con t e nt Chl or op hyl l as e a nd Pe r o x io l a s e Ae t iv e s a n d Ga s Ex ch a n g e o f Yo u n g M a iz e P l a n t s J P l a n t G r o wt h Re g u l a t i o n 1 9 9 2 l l 4 2 33 23 8 2 尚玉莲 陈文 雷武 等 丁二 酸单 乙酯衍 生物 的合 成 及 医药应用综述 J 江苏化工 2 0 0 7 3 5 5 7 1 O r 3 HUTCHI MGS M G CHP PENDALE A M F ER GUS 0N I Th e Re g io a n d S t e r e o ch e mis t r y o f t h e Al kox ide I nd uce d Rin g o pe n in g o f M e t h oxy me t hy l i d e n e s u b s t i t u t e d Ho mo p h t h a l i c An h y d r i d e J Te t r a 一 4 5 6 7 8 9 1 O he d r o n 1 9 88 4 4 12 3 72 7 3 73 4 栾洪波 2 一 丁二酸单 乙酯 酰基一 9 9 一 双 甲氧 甲基 芴的合 成 与表征 J 辽宁化工 2 0 0 9 3 8 7 4 4 2 4 4 4 钟建华 陈祖兴 李娟 等 无溶 剂条件 下的有机 反应一 催化条件下 醇与酸酐的反应 J 化学试剂 1 9 9 7 1 9 4 2 0 3 2 0 5 胡式贤 任世斌 周 晓霜 麝 香酮 中间体一 壬 二酸单 乙 酯 的 合 成 J 辽 宁 师 范 大 学 学 报 自然 科 学 版 20 03 2 6 3 28 0 2 83 王龙 杰 卢泽